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蛋白質(zhì)翻譯后修飾（Post-translational modifications, PTMs）是指蛋白質(zhì)合成后在其氨基酸側鏈或末端進(jìn)行的一系列化學(xué)修飾，這些修飾極大地擴展了基因編碼的信息容量，賦予蛋白質(zhì)多樣化的功能。PTMs不僅增加了蛋白質(zhì)的多樣性，而且在細胞信號傳遞、蛋白質(zhì)折疊、穩定性和降解、細胞周期調控、基因表達調控等方面起著(zhù)至關(guān)重要的作用。本期將帶大家了解磷酸化和乙?；瘍煞N翻譯后修飾，每種修飾都參與了大部分的細胞生命進(jìn)程。
磷酸化：
磷酸化是蛋白質(zhì)最常見(jiàn)的翻譯后修飾之一，它涉及到將一個(gè)磷酸基團（PO?³?）通過(guò)磷酸酯鍵連接到蛋白質(zhì)的特定氨基酸殘基上。通常，磷酸化發(fā)生在絲氨酸（Serine, Ser）、蘇氨酸（Threonine, Thr）、酪氨酸（Tyrosine, Tyr）殘基上的羥基側鏈上。其中，絲氨酸和蘇氨酸的磷酸化最為普遍，而酪氨酸的磷酸化則更多地與細胞信號傳導路徑的調節相關(guān)。
圖1. 一個(gè)經(jīng)過(guò)磷酸化之后的絲氨酸殘基
磷酸化幾乎影響到所有的細胞進(jìn)程，包括：
（1）信號轉導：許多胞外刺激會(huì )引發(fā)級聯(lián)反應，其中的關(guān)鍵環(huán)節就是蛋白質(zhì)的磷酸化和去磷酸化。例如，受體酪氨酸激酶（RTKs）在細胞表面接受生長(cháng)因子信號后，自身發(fā)生自磷酸化，激活下游的信號轉導分子，如RAS、RAF、MEK、ERK等，最終影響基因表達和細胞功能。
（2）酶活性調節：磷酸化常常作為“開(kāi)關(guān)”來(lái)調節酶的活性。例如，糖原磷酸化酶在未磷酸化狀態(tài)下不具活性，但一旦被特定的激酶磷酸化后即可激活，催化糖原分解成葡萄糖，供能給細胞。
（3）蛋白質(zhì)定位：磷酸化還可以改變蛋白質(zhì)的電荷狀態(tài)，影響它們與其他蛋白質(zhì)或細胞器的相互作用，從而決定蛋白質(zhì)的亞細胞定位。例如，磷酸化的肌動(dòng)蛋白輕鏈可以促進(jìn)肌肉收縮，這是因為磷酸化增強了肌球蛋白頭部對肌動(dòng)蛋白的親和力。
（4）蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用：磷酸化位點(diǎn)經(jīng)常成為其他蛋白質(zhì)識別和結合的熱點(diǎn)，這對于組裝信號復合體、調節蛋白質(zhì)復合體的形成和拆解極為重要。
（5）細胞周期調控：細胞周期進(jìn)展受到一系列蛋白質(zhì)磷酸化事件的嚴格控制。例如，周期蛋白依賴(lài)性激酶（CDKs）的磷酸化和去磷酸化狀態(tài)決定了G1/S和G2/M等關(guān)鍵檢查點(diǎn)的通過(guò)與否。
實(shí)例：
（1）胰島素信號通路中的IRS-1磷酸化：胰島素與其受體結合后，激活受體自身的酪氨酸激酶活性，導致胰島素受體底物1（IRS-1）的多個(gè)酪氨酸位點(diǎn)被磷酸化。磷酸化的IRS-1隨后招募并激活PI3K，觸發(fā)下游的Akt/PKB信號通路，影響糖和脂肪代謝。
（2）MAPK信號通路：在細胞受到多種外界刺激時(shí)，MAPK家族成員如ERK、JNK和p38會(huì )被連續的三級激酶體系磷酸化激活，進(jìn)而進(jìn)入細胞核，調控轉錄因子活性，影響基因表達和細胞增殖、分化、凋亡等過(guò)程。
（3）細胞骨架重塑：肌動(dòng)蛋白聚合和解聚的動(dòng)態(tài)平衡受到肌動(dòng)蛋白結合蛋白（如cofilin）磷酸化狀態(tài)的調控。磷酸化抑制cofilin的活性，減少肌動(dòng)蛋白絲的切割和重排，維持細胞形態(tài)穩定。
乙?；?/span>
乙?；傅氖窃诘鞍踪|(zhì)的特定氨基酸殘基上添加一個(gè)乙?；–H?CO）。最常見(jiàn)的是在賴(lài)氨酸（Lysine, K）殘基的ε-氨基上進(jìn)行乙?；?，形成N-ε-乙酰賴(lài)氨酸。乙?；囊敫淖兞速?lài)氨酸側鏈的正電荷特性，降低了它的親水性和正電荷密度，從而對蛋白質(zhì)的功能產(chǎn)生重大影響。
圖2. 水楊酸乙?；纬砂⑺酒チ?/span>
（1）染色質(zhì)結構與基因表達調控：組蛋白乙?；潜碛^(guān)遺傳調控中最著(zhù)名的例子。組蛋白是構成染色質(zhì)的主要成分，它們的N-端尾巴富含賴(lài)氨酸。當這些賴(lài)氨酸殘基被乙?；瘯r(shí)，會(huì )減弱組蛋白與DNA之間的靜電吸引力，使染色質(zhì)結構變得較為松散，便于轉錄機器訪(fǎng)問(wèn)啟動(dòng)子區，從而增強基因轉錄活性。
（2）代謝酶活性調節：許多參與能量代謝的關(guān)鍵酶都受到乙?；挠绊?，如丙酮酸脫氫酶復合體、α-酮戊二酸脫氫酶復合體等。這些酶的乙?；癄顟B(tài)直接影響它們的活性，進(jìn)而調節細胞的能量代謝。
（3）蛋白質(zhì)穩定性與降解：乙?；€會(huì )影響蛋白質(zhì)的穩定性，某些情況下，乙?；赡軙?huì )掩蓋泛素化位點(diǎn)，防止蛋白質(zhì)被蛋白酶體降解，延長(cháng)其半衰期。
（4）信號傳導：一些參與信號傳導的蛋白質(zhì)也可以通過(guò)乙?；M(jìn)行調控，比如NF-κB的活性就受其乙?；癄顟B(tài)的影響。
（5）細胞凋亡：P53腫瘤抑制蛋白在誘導細胞凋亡的過(guò)程中，其乙?；癄顟B(tài)起到關(guān)鍵作用。乙?；鰪奝53的轉錄活性，使其能夠更有效地激活下游凋亡相關(guān)基因。
實(shí)例：
（1）組蛋白乙?；c基因表達：組蛋白乙酰轉移酶（HATs）負責將乙?；拥浇M蛋白的賴(lài)氨酸殘基上，組蛋白去乙?；福℉DACs）則執行相反的任務(wù)，即去除乙?；?。這兩者的平衡決定了組蛋白的乙?；?，從而調控基因的表達。例如，HDACi（組蛋白去乙?；敢种苿┛梢酝ㄟ^(guò)阻止組蛋白的去乙?；?，使染色質(zhì)更加開(kāi)放，增加轉錄活躍性，已被用于癌癥治療的研究中。
（2）代謝酶的乙?；{節：丙酮酸脫氫酶復合體是糖酵解向三羧酸循環(huán)過(guò)渡的關(guān)鍵酶，其活性受多種因素調節，其中包括乙?；癄顟B(tài)。在饑餓或禁食狀態(tài)下，該酶的乙?；缴?，活性降低，限制了丙酮酸向乙酰輔酶A的轉化，減少了脂肪酸的生成，促進(jìn)了脂肪酸的氧化，以適應能量需求的變化。
（3）p53乙?；c細胞命運決策：在DNA損傷響應中，p53蛋白的乙?；瘜ζ涔δ苤陵P(guān)重要。乙?；粌H可以提高p53的轉錄活性，還能增強其與DNA的結合能力，促使細胞進(jìn)入凋亡程序，避免受損DNA的錯誤修復和惡性轉化，維護基因組的穩定性。
下一期將帶科研寶子們了解甲基化和糖基化這兩種修飾，敬請期待吧！
