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上一期和科研寶子們介紹了最常見(jiàn)的兩種修飾磷酸化和乙?；?，本期將帶大家了解甲基化和糖基化兩種翻譯后修飾，每種修飾都參與了絕大部分的細胞生命進(jìn)程。
甲基化
蛋白質(zhì)的甲基化修飾涉及到在特定氨基酸殘基上添加甲基(-CH?)。這種修飾不僅可以發(fā)生于核內蛋白，如組蛋白，還可以影響胞漿蛋白以及膜蛋白的活性。
修飾類(lèi)型
單/二/三甲基化
蛋白質(zhì)甲基化最常見(jiàn)的發(fā)生在賴(lài)氨酸(Lys)和精氨酸(Arg)，并且可以是單次甲基化、二次甲基化或三次甲基化。對于賴(lài)氨酸而言，
單甲基化 (me1)：賴(lài)氨酸經(jīng)賴(lài)氨酸轉移酶的催化可以單甲基化一次
二甲基化 (me2)：分為不對稱(chēng)二甲基化和對稱(chēng)二甲基化兩種情況。
三甲基化 (me3)：最終形態(tài)，每個(gè)賴(lài)氨酸可以附加三個(gè)甲基。
精氨酸同樣可以被單甲基化或二甲基化(對稱(chēng)或不對稱(chēng))。
CH3-Li＋與丙酮中的羰基（C=O）甲基化產(chǎn)生叔丁醇的鋰鹽
組蛋白甲基化
組蛋白的甲基化尤其重要，因為它是表觀(guān)遺傳調控的一部分，影響著(zhù)基因表達模式。組蛋白H3和H4上的特定賴(lài)氨酸殘基(K4, K9, K27, K36, K79)的甲基化水平與基因活躍狀態(tài)緊密關(guān)聯(lián)。
（1）基因表達調控：組蛋白的甲基化狀態(tài)決定染色質(zhì)的結構和基因的可接近性，從而影響基因的轉錄活性。
H3K4me3: 與基因啟動(dòng)子區域相關(guān)聯(lián)，指示積極的轉錄狀態(tài)。
H3K27me3: 常出現在基因沉默區域，抑制轉錄過(guò)程。
（2）信號轉導：許多信號傳導蛋白通過(guò)甲基化狀態(tài)的變化來(lái)調節自身的活性或與其他蛋白的互作，從而影響下游信號通路。
STATs蛋白的甲基化可以調控其磷酸化狀態(tài)和DNA結合能力。
（3）蛋白質(zhì)穩定性與轉運：甲基化能影響蛋白質(zhì)的亞細胞定位和穩定性。如RanGAP1的甲基化有助于其保持在核孔復合體上，參與核質(zhì)交換。
（4）代謝調控：酶的甲基化狀態(tài)會(huì )影響其活性和代謝途徑。如PEPCK1（磷酸烯醇丙酮酸羧激酶1）的甲基化可以調節糖異生過(guò)程。
（5）疾病相關(guān)：異常的蛋白質(zhì)甲基化與多種人類(lèi)疾病有關(guān)，包括神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病和癌癥。在阿爾茨海默癥中，Tau蛋白的過(guò)度甲基化與神經(jīng)元損傷有關(guān)；而組蛋白甲基化模式的異常往往與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。
實(shí)例：
（1）組蛋白H3的K4位點(diǎn)三甲基化 (H3K4me3)：這是一種與基因活化密切相關(guān)的甲基化修飾，常見(jiàn)于啟動(dòng)子區域。該修飾通過(guò)吸引特定的閱讀器蛋白，如Chd1和Bromo域蛋白家族成員，增強轉錄起始復合物的組裝，促進(jìn)基因表達。
（2）統計轉錄激活因子STATs的甲基化：統計轉導和激活因子(STATs)是一類(lèi)重要的信號轉導蛋白，參與多種細胞過(guò)程。例如，STAT3的S727位點(diǎn)磷酸化后的甲基化能夠提高其DNA結合能力和轉錄激活能力，這對于響應細胞因子刺激至關(guān)重要。
（3）Tau蛋白的甲基化：在阿爾茨海默癥中，微管相關(guān)蛋白tau的過(guò)度磷酸化和甲基化導致其聚集形成神經(jīng)纖維纏結(NFTs)，破壞了神經(jīng)元內部結構和功能，是疾病進(jìn)展的一個(gè)重要標志。
糖基化
糖基化是將一個(gè)或多個(gè)糖分子（寡糖或聚糖）共價(jià)連接到蛋白質(zhì)上。糖基化在生物學(xué)中同樣占據核心地位，不僅影響蛋白質(zhì)的結構和功能，還在細胞識別、信號傳導、發(fā)育過(guò)程、免疫系統功能乃至疾病發(fā)生發(fā)展中起到至關(guān)重要的作用。
糖基化類(lèi)型
（1）N-鏈糖基化：
發(fā)生在天冬酰胺(Asn)殘基旁的序列Asn-X-Ser/Thr(X≠Pro)中，其中X代表任何氨基酸除了脯氨酸。N-鏈接寡糖鏈通常較為復雜，包含多個(gè)糖單位，如葡萄糖、甘露糖和N-乙酰葡萄糖胺。
（2）O-鏈糖基化：
主要發(fā)生在絲氨酸(Ser)或蘇氨酸(Thr)殘基上，有時(shí)也出現在酪氨酸(Tyr)上。O-鏈接寡糖鏈一般較簡(jiǎn)單且更短，主要由N-乙酰半乳糖胺組成。
（3）C-鏈糖基化：
較少見(jiàn)，主要發(fā)生在一些激素和生長(cháng)因子中，特別是前列腺素D合酶上。
C-鏈接糖基化直接連接到蛋白質(zhì)鏈末端的半胱氨酸(Cys)殘基上。
糖基化在絕大多數的細胞生命進(jìn)程中發(fā)揮作用，例如：
（1）蛋白質(zhì)折疊與穩定性：N-鏈糖基化有助于蛋白質(zhì)在內質(zhì)網(wǎng)內的正確折疊和穩定性，防止異常蛋白質(zhì)的積累。
（2）蛋白質(zhì)運輸與定位：糖基化可以指導蛋白質(zhì)向特定細胞器的運輸，如分泌型蛋白質(zhì)通過(guò)高爾基體的糖基化修飾被定向到細胞外空間。
（3）細胞表面識別與黏附：細胞表面蛋白的糖基化形成了糖萼，參與細胞間的識別和黏附過(guò)程，對免疫系統識別外來(lái)病原體和自身細胞具有重要意義。
（4）信號傳導與細胞增殖：許多生長(cháng)因子和激素的受體需要適當的糖基化狀態(tài)才能保持活性，影響信號通路的激活和細胞周期的調控。
（5）疾病與病理狀態(tài)：在許多疾病如癌癥、自身免疫性疾病和感染中，異常的糖基化模式與疾病進(jìn)展密切相關(guān)，可能成為潛在的生物標志物或治療靶點(diǎn)。
實(shí)例：
（1）凝血因子Ⅷ：一種依賴(lài)于N-鏈糖基化的大分子蛋白，它的適當糖基化狀態(tài)對于血液凝固過(guò)程至關(guān)重要。
（2）T細胞受體：T細胞受體的糖基化對其識別抗原的能力有直接影響，是免疫系統功能的關(guān)鍵。
（3）癌胚抗原(CEA)：CEA的異常糖基化在結直腸癌和其他癌癥患者中普遍存在，可用于腫瘤標志物檢測。
下一期將帶科研寶子們了解脂質(zhì)化和硝基化這兩種修飾，敬請期待吧！
