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上一期和科研寶子們介紹了最常見(jiàn)的兩種修飾甲基化和糖基化，本期將帶大家了解脂質(zhì)化和硝基化兩種翻譯后修飾，每種修飾也都參與了絕大部分的細胞生命進(jìn)程。
脂質(zhì)化
脂質(zhì)化是指在蛋白質(zhì)或其他生物大分子上添加脂質(zhì)分子的翻譯后修飾過(guò)程。這類(lèi)修飾極大地擴展了蛋白質(zhì)的功能多樣性，并在信號傳導、細胞膜結構與動(dòng)態(tài)、亞細胞定位以及蛋白質(zhì)穩定性等多個(gè)層面發(fā)揮作用。
脂質(zhì)化類(lèi)型
（1）棕櫚?；?/span>是最常見(jiàn)的一類(lèi)脂質(zhì)化形式，通過(guò)硫酯鍵將棕櫚酸（十六烷酸）共價(jià)附加至蛋白質(zhì)中的半胱氨酸殘基上?？赡娴?，通過(guò)去棕櫚?；附閷摮?。
（2）異戊二烯化：包括法尼基化和格伯里基化，這兩種修飾均通過(guò)共價(jià)鍵將異戊二烯衍生物（分別為C15的法呢醇和C20的格柏醇）附加到特定蛋白質(zhì)的半胱氨酸殘基上。常見(jiàn)于GTPase超家族成員，如Ras蛋白，這些蛋白質(zhì)在信號傳遞網(wǎng)絡(luò )中起關(guān)鍵作用。
（3）?；o酶A（acyl-CoA）依賴(lài)的脂質(zhì)化：少數情況下，蛋白質(zhì)會(huì )被長(cháng)鏈脂肪酸通過(guò)?；o酶A（acyl-CoA）依賴(lài)的方式修飾。
（4）糖脂化：特別是糖基磷脂酰肌醇（Glycosylphosphatidylinositol, GPI）錨定，將蛋白質(zhì)固定在細胞膜上，常見(jiàn)于細胞表面蛋白和分泌蛋白。
脂質(zhì)化修飾對蛋白質(zhì)的功能具有多重效應：
（1）膜定位與信號傳導：大多數脂質(zhì)化修飾增強了蛋白質(zhì)與細胞膜的結合能力，使蛋白質(zhì)得以在特定膜區域富集，這對于信號蛋白如G蛋白、受體激酶等的定位與功能至關(guān)重要。
（2）蛋白質(zhì)穩定性與亞細胞分布：通過(guò)提供額外的保護屏障，脂質(zhì)化可以增加蛋白質(zhì)的穩定性，同時(shí)指導蛋白質(zhì)的亞細胞定位，使其能夠在特定的細胞器上執行特定任務(wù)。
（3）蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用：脂質(zhì)化可以作為蛋白質(zhì)之間相互識別的信號，影響蛋白質(zhì)復合體的形成和分解，進(jìn)而調節信號通路的活化。
（4）細胞骨架重構與運動(dòng)：如肌動(dòng)蛋白結合蛋白（如Rho GTPases）的脂質(zhì)化對于細胞骨架的動(dòng)力學(xué)和細胞遷移至關(guān)重要。
（5）病毒入侵與免疫應答：病毒利用宿主細胞的脂質(zhì)化機制來(lái)促進(jìn)其復制和傳播，同時(shí)也影響宿主的免疫防御機制。
實(shí)例：
（1）Ras蛋白的異戊二烯化：Ras蛋白在C端的半胱氨酸殘基上接受法尼基化或格伯里基化修飾，這對其膜定位和GTPase活性至關(guān)重要，進(jìn)而影響下游信號級聯(lián)。
（2）G蛋白偶聯(lián)受體的棕櫚?；?/span>許多G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）在其C端含有多個(gè)可被棕櫚?；陌腚装彼?，這一修飾對于受體的活性、膜定位和內吞過(guò)程極為重要。
（3）CD59的GPI錨定：CD59是一種GPI錨定蛋白，負責抑制補體系統的經(jīng)典途徑和替代途徑，保護細胞免受自身補體系統的攻擊。
硝基化
硝基化是一種較為特殊且在生物體內較罕見(jiàn)的蛋白質(zhì)翻譯后修飾，其中蛋白質(zhì)的酪氨酸（Tyr）、色氨酸（Trp）和精氨酸（Arg）殘基可被氧化成相應的硝基化產(chǎn)物。盡管這種修飾的頻率較低，但它在炎癥、氧化應激和疾病狀態(tài)下扮演著(zhù)重要角色，特別是與慢性炎癥、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病和癌癥等關(guān)聯(lián)密切。
硝基化的類(lèi)型
（1）酪氨酸硝基化（Nitration of Tyrosine）：酪氨酸殘基的酚羥基被氧化生成3-硝基酪氨酸（3-nitrotyrosine）。這是最常見(jiàn)的硝基化形式，通常在強烈的氧化應激環(huán)境中發(fā)生。
（2）色氨酸和精氨酸的硝基化：色氨酸和精氨酸也可經(jīng)歷類(lèi)似過(guò)程，但相較于酪氨酸而言，它們的硝基化程度要低得多。
硝基化對蛋白質(zhì)結構和功能的影響主要體現在以下幾個(gè)方面：
抗氧化防御機制的調節：硝基化可以作為細胞響應氧化壓力的一種方式。在炎癥或疾病狀態(tài)下，活性氧(ROS)和活性氮(RNS)，如一氧化氮(NO)，的水平升高。一氧化氮與超氧化物陰離子結合形成過(guò)亞硝酸根(NO3•-)，后者可直接或間接地催化蛋白質(zhì)酪氨酸的硝基化。這種修飾可以調節抗氧化酶如超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GPx)的活性，從而參與了細胞的自我保護機制。
信號轉導途徑的調控：蛋白質(zhì)硝基化可以干擾多種信號傳導通路的關(guān)鍵節點(diǎn)，例如NF-κB、MAPKs(Mitogen-activated protein kinases)和JAK/STAT(Janus kinase/signal transducers and activators of transcription)通路，影響細胞的生長(cháng)、分化、凋亡和免疫反應。例如，酪氨酸硝基化可以抑制某些激酶的活性，進(jìn)而調節下游信號的傳遞。
免疫反應的調制：硝基化能影響免疫系統的功能，特別是通過(guò)調控免疫細胞如巨噬細胞和T淋巴細胞的活動(dòng)狀態(tài)。在炎癥條件下，過(guò)度的蛋白質(zhì)硝基化可能引發(fā)自身免疫反應，與多種慢性炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)聯(lián)，如類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎、炎癥性腸病等。
疾病關(guān)聯(lián)與病理學(xué)標志：異常的蛋白質(zhì)硝基化已被證明是多種疾病的病理特征之一，包括心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、腫瘤和自身免疫性疾病等。因此，檢測特定蛋白質(zhì)的硝基化水平不僅有助于疾病的早期診斷，也為開(kāi)發(fā)新型治療策略提供了理論依據。
細胞老化和疾病模型：硝基化被認為是細胞老化的一個(gè)重要標志，以及在疾病模型中模擬病理生理狀態(tài)的關(guān)鍵工具。通過(guò)誘導或抑制蛋白質(zhì)硝基化，科學(xué)家們能夠探索其在各種生物過(guò)程中的具體角色，為揭示疾病機制和尋找潛在的治療靶點(diǎn)提供了新的視角。
實(shí)例：
（1）iNOS（誘導型一氧化氮合酶）與NO介導的硝基化：iNOS在炎癥條件下過(guò)量產(chǎn)生一氧化氮（NO），后者與超氧陰離子自由基（O??）反應生成強氧化劑——過(guò)氧亞硝酸鹽（ONOO?）。ONOO?隨后可引發(fā)蛋白質(zhì)的酪氨酸硝基化，影響多種信號蛋白和酶的功能。
（2）線(xiàn)粒體呼吸鏈蛋白的硝基化：線(xiàn)粒體是細胞內產(chǎn)生ROS的主要部位之一。在氧化應激下，線(xiàn)粒體呼吸鏈蛋白的硝基化可能導致電子傳輸鏈功能障礙，加劇氧化應激循環(huán)。
（3）血管緊張素轉換酶（ACE）的硝基化：ACE在高血壓和心臟病中扮演重要角色。其硝基化狀態(tài)的變化與心血管疾病的嚴重程度相關(guān)，提示其在疾病進(jìn)程中可能的作用。
下一期將帶科研寶子們了解泛素化和去泛素化這兩種修飾，敬請期待吧！
