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1.什么是TMB
腫瘤突變負荷(Tumor Mutation Burden，TMB)，即一份腫瘤樣本中所評估基因的外顯子編碼區每兆堿基中發(fā)生置換和插入/缺失突變的總數。
2. TMB作用機制
體細胞的突變可轉錄/表達成RNA/蛋白水平，產(chǎn)生新的抗原、蛋白片段或多肽段等，這些新的蛋白被自身免疫系統識別為非自身抗原，激活T細胞，引起免疫反應。因此，當每兆堿基中累積的基因變異數目增多時(shí)，就可以產(chǎn)生很多新的抗原，就越容易被免疫細胞識別。
3. 為什么要開(kāi)展TMB
TMB-H(腫瘤突變負荷高)患者產(chǎn)生的新抗原多，腫瘤會(huì )被大量腫瘤特異性T細胞攻擊，抗PD-1治療可以使腫瘤T細胞反應得以更充分的發(fā)揮，因此TMB-H的腫瘤對抗PD-1治療更敏感。
PD-1抑制劑治療敏感患者TMB高于不敏感患者
PD-1抑制劑治療TMB-H的患者PFS高于TMB-L患者
4.TMB與PD-L1表達量的關(guān)系
美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心在對240例接受PD-1抑制劑治療的晚期肺癌患者的相關(guān)資料進(jìn)行總結和分析時(shí)，再一次發(fā)現PD-L1表達高低和TMB并不呈正相關(guān)。數據表明PD-L1表達量低的，TMB不一定低;TMB低的，沒(méi)準PD-L1表達是高的。當然，那些PD-L1表達量和TMB同時(shí)都高的患者，療效最好，臨床獲益率為50%;而兩者都低的患者，或許實(shí)在是不太適合PD-1抑制劑治療，臨床獲益率只有18.2%，也就說(shuō)超過(guò)80%的這類(lèi)患者白白花了錢(qián)，還承受了副作用。
5.TMB與MSI的關(guān)系
MSI已被批準作為腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的分子診斷標志物。即具有MSI-H特征的腫瘤患者，或者錯配修復基因缺陷(dMMR)的腫瘤患者，易從PD-1/PD-L1治療中獲益。而Zachary Chalmers等在對6萬(wàn)多腫瘤樣本的分析中發(fā)現MSI-H患者普通具有高腫瘤突變負荷(83%)，從另一方面也反映出TMB與免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療獲益是相關(guān)的。
6.TMB如何檢測?
TMB是潛在的預測PD-1/PD-L1療效的bio-marker，NGS方法可以用于TMB的檢測。2017年11月FDA批準Foundation Medicine 旗下的FoundationOne CDx(F1CDx)大panel，用于泛癌癥臨床伴隨診斷，其中還包括微衛星不穩定性(MSI)和腫瘤突變負荷(TMB)這兩個(gè)重要的基因組特征，這預示著(zhù)利用NGS方法檢測腫瘤組織TMB被認可。
自2018.6月中國腫瘤免疫元年開(kāi)啟，至2021.12.12這短短3年半的時(shí)間，NMPA共批準了11款PD-1/PD-L1產(chǎn)品，涉及11個(gè)癌種，44個(gè)適應癥。隨著(zhù)PD-1/PD-L1治療的持續大熱，預計2022年仍會(huì )有多款PD-1/PD-L1產(chǎn)品獲批，例如基石、復宏、嘉和等。
普健生物擁有19年蛋白表達項目經(jīng)驗，在不斷的項目實(shí)踐中推出免疫檢查點(diǎn)系列產(chǎn)品，為腫瘤研究提供了便利的工具。
PD-1/PD-L1
程序性死亡分子1及其配體(PD-1/PD-L1)是一對負性免疫共刺激分子, 正常情況下, 組織細胞表面的PD-L1與淋巴細胞表面的PD-1結合后, 可抑制淋巴細胞功能, 誘導活化的淋巴細胞凋亡, 從而發(fā)揮自身免疫耐受作用。然而多種腫瘤細胞表面也表達PD-L1, 腫瘤細胞表達的PD-L1, 可與相應淋巴細胞表面的PD-1結合, 抑制淋巴細胞的功能及細胞因子的釋放, 并誘導淋巴細胞凋亡, 導致腫瘤細胞發(fā)生免疫逃逸。因此，阻斷PD-1/PD-L1通路可以增強淋巴細胞活性以達到腫瘤免疫治療的效果。
PD-1/PD-L1免疫抑制劑抗腫瘤原理
腫瘤細胞上的PD-L1與T細胞上的PD-1結合抑制T細胞的正常免疫活性
抗體藥物與PD-1或PD-L1結合后，阻斷腫瘤細胞與T細胞結合，使T細胞能繼續正常發(fā)揮免疫作用。
