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宮頸癌是目前世界范圍內女性疾病中常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率位居女性惡性腫瘤的第2位，且發(fā)病年齡趨于年輕化。早在上世紀70年代德國科學(xué)家Harald Zur Hausen研究發(fā)現,人乳頭狀瘤病毒(Human papilloma virus,HPV)是宮頸癌的主要致病因素。此后，大約有200多種HPV亞型被鑒定。這些HPV亞型有何區別？HPV病毒致癌機制是什么？又應該如何預防HPV感染呢？
01 HPV病毒與基因型
HPV是一種由大約7900個(gè)堿基對組成的雙鏈DNA病毒，主要針對人類(lèi)皮膚及其粘膜鱗狀上皮細胞。通常根據DNA測序技術(shù)對HPV進(jìn)行定性和分型，不同基因型的HPV致癌的風(fēng)險差異較大，可分為高危、中危和低危三類(lèi)。
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Fig 1.HPV分型致癌風(fēng)險評估?
HPV感染途徑包括直接傳播、間接接觸傳播、垂直接觸傳播三種方式，直接傳播主要通過(guò)性接觸傳播，是HPV感染的主要傳播方式。
高危型中HPV16和18型是宮頸癌中最常見(jiàn)的類(lèi)型。據報道，全球55%-60%的宮頸癌與HPV16有關(guān)，10%-15%的宮頸癌與HPV18有關(guān)，在我國約84.5%的宮頸癌由高危型HPV16/18病毒引起。
中低危型的HPV感染常導致皮膚與外生殖器的良性病變，如尋常疣、生殖器疣等。
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Fig 2.不同疾病及其相關(guān)HPV的基因型
02 HPV病毒致癌機制
HPV病毒只有8個(gè)編碼基因。其中E6和E7基因可在高度惡性腫瘤和宮頸癌組織中表達，E6、E7基因編碼的E6、E7蛋白引起宮頸上皮細胞轉化，能夠促使細胞惡變，是HPV致癌基因。E6和E7癌蛋白能夠調控細胞周期，使正在分化的宿主角質(zhì)化細胞處在一個(gè)適合病毒基因復制擴增以及晚期基因表達的階段。E6可通過(guò)促進(jìn)p53過(guò)早降解而抑制p53的功能，并能阻止和干擾細胞凋亡。E7通過(guò)抑制視網(wǎng)膜母細胞瘤蛋白(retinoblastoma protein,pRB)消除細胞周期阻滯。而p53和視網(wǎng)膜母細胞瘤蛋白(retinoblastoma protein,pRB)是主要的抑癌蛋白。因此E6、E7蛋白導致兩種宿主細胞抑癌基因(p53，pRB)的“失活”增加了細胞惡性轉化的可能性。
Fig 3.高危型HPV對細胞周期的影響
03 HPV疫苗預防原理
HPV病毒外殼直徑50~55nm，為20面對稱(chēng)體，每個(gè)病毒顆粒包括360個(gè)主要衣殼蛋白L1拷貝和72個(gè)次要衣殼蛋白L2拷貝；重組L1基因表達的蛋白，無(wú)論有無(wú)L2蛋白，在合適條件下都會(huì )自我組裝成病毒樣顆粒(VLP)，因而HPV L1、VLP構成了現有預防性HPV疫苗。
Fig 4.Papillomaviridae,Non-enveloped. Small, icosahedral, about 60 nm in size. A single molecule of circular dsDNA is contained within the T=7 icosahedral capsid, which is composed of 72 pentamers
在制造疫苗時(shí)，使用重組DNA技術(shù)將病毒L1基因整合到酵母基因組或昆蟲(chóng)病毒基因組中。在培養物中生長(cháng)的酵母或昆蟲(chóng)細胞會(huì )產(chǎn)生HPV L1主要衣殼蛋白，該蛋白具有自組裝成病毒樣顆粒的內在能力。這些顆粒隨后被純化用于疫苗。
重組病毒樣顆粒在形態(tài)上與真正的HPV病毒粒子無(wú)法區分，并且包含與真實(shí)病毒粒子相同類(lèi)型特異性抗原。因此，它們能有效誘導宿主產(chǎn)生體液免疫反應，且由于它們不含HPV的DNA，所以不具備傳染性和致癌性。
04 HPV疫苗市場(chǎng)現狀
2006年美國FDA批準第一個(gè)商業(yè)化預防性HPV疫苗-加德西(Gardasil，四價(jià))，用以預防HPV16/18/6/11型感染。
我國目前共有4種HPV疫苗：國產(chǎn)2價(jià)/進(jìn)口2價(jià)、進(jìn)口4價(jià)、進(jìn)口9價(jià):
| 疫苗產(chǎn)地 | 國產(chǎn) | 進(jìn)口 | ||
| 疫苗分類(lèi) | 2價(jià) | 2價(jià) | 4價(jià) | 9價(jià) |
| 所含抗原 | HPV-16/18型 | HPV-6/11/16/18型 | HPV-6/11/16/18/31/33/45/52/58型 | |
| 適用人群 | 9-45歲女性 | 20-45歲女性 | 9-45歲男女 | |
Fig 5.HPV疫苗對比
Fig 6.HPV疫苗大事件
05 結 語(yǔ)
HPV免疫接種正在迎來(lái)前所未見(jiàn)的機遇與挑戰。截止2020年，全球適宜接種的HPV疫苗的女性人數（9-45歲）總計20.56億人。不同年齡段分布如下：9-14歲人數為3.12億，14-45歲女性人數為17.44億，而實(shí)際接種人數遠遠小于上述統計數據。HPV接種受接種者教育程度、所處社會(huì )健康體系等因素影響，并且接種HPV疫苗是一項長(cháng)期投資。但我們相信隨著(zhù)醫療水平的不斷提高，女性自我健康保護意識持續覺(jué)醒都會(huì )加速HPV免疫接種。
普健生物(AtaGenix)創(chuàng )立于2012年，十年來(lái)專(zhuān)注于蛋白、抗體定制服務(wù)，具備各種先進(jìn)的蛋白表達和抗體開(kāi)發(fā)技術(shù)平臺，專(zhuān)業(yè)的研發(fā)生產(chǎn)團隊，可提供全面的蛋白表達、抗體制備、抗體藥物發(fā)現、抗體人源化、重組抗體表達等一站式抗體發(fā)現技術(shù)服務(wù)。
2013年，普健生物與法國ProteoGenix建立海外技術(shù)服務(wù)合作伙伴關(guān)系。
作為法國知名的抗體藥物開(kāi)發(fā)服務(wù)提供商，2019年P(guān)roteoGenix創(chuàng )立AntibodySystem獨立品牌，致力于為全球藥物開(kāi)發(fā)和基礎科學(xué)研究提供高質(zhì)量的蛋白，抗體產(chǎn)品。普健生物作為AntibodySystem在亞洲區授權總代理，攜手法國ProteoGenix，為亞洲廣大科研工作者提供優(yōu)質(zhì)的科研產(chǎn)品。
AntibodySystem關(guān)于HPV病毒抗原產(chǎn)品展示
| Catalog No：YVV08801 | Name:Recombinant Human papillomavirus type 16/HPV16 L1/Major capsid protein L1 Protein, N-GST & C-His |
| Predicted molecular weight：84.36 kDa | Expression system: E.coli |
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Protein length: Ser2-Leu505 |
Stock: In stock |
SDS PAGE Purity：90% SDS PAGE for Recombinant Human papillomavirus type 16/HPV16 L1 |
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| Catalog No：YVV11801 | Name:Recombinant Human papillomavirus type 18/HPV18 L1/Major capsid protein L1 Protein, N-GST & C-His |
| Predicted molecular weight：78.56 kDa | Expression system: E.coli |
|
Protein length: Val82-Gly535 |
Stock: In stock |
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SDS PAGE Purity：90% SDS PAGE for Recombinant Human papillomavirus type 18/HPV18 L1 |
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AntibodySystem 關(guān)于HPV病毒產(chǎn)品清單
參考文獻：
1.Landscape of genomic alterations in cervical carcinomas,Nature. 2014 Feb 20;506(7488):371-5. doi: 10.1038/nature12881. Epub 2013 Dec 25. PMID: 24390348
2.Genomic landscape of human papillomavirus-associated cancers. Clin Cancer Res. 2015 May 1;21(9):2009-19. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-1101. Epub 2015 Mar 16. PMID: 25779941
3.Characterization of HPV and host genome interactions in primary head and neck cancers,Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Oct 28;111(43):15544-9. doi: 10.1073/pnas.1416074111. Epub 2014 Oct 13. PMID: 25313082
