【高分文獻解讀第一期】CD24說(shuō)：“Don't eat me！” 腫瘤免疫治療該怎么辦？

摘要

腫瘤細胞能夠在細胞膜上表達“別吃我(Don't eat me)”信號蛋白，利用此信號來(lái)躲避巨噬細胞的吞噬作用進(jìn)而發(fā)生免疫逃逸。此前已有研究表明，癌癥細胞能利用PD-L1、CD47、B2M保護自己免受免疫細胞的侵襲。

NATURE

2019年8月1日，來(lái)自美國斯坦福大學(xué)醫學(xué)院IrvingL.Weissman團隊在Nature上發(fā)表一篇名為《CD24 signalling through macrophage Siglec-10 is a target for cancer immunotherapy》的文章，此研究表明在卵巢癌和乳腺癌存在一種可作為新的“別吃我”信號分子—CD24，并且其有望成為未來(lái)免疫治療的潛在靶標。

CD24是什么
 

1978年，科學(xué)家首次發(fā)現CD24即分化簇24(Cluster of differentiation 24)，也稱(chēng)為熱穩定抗原(heat-stable antigen，HSA)，是一種高度糖基化的糖基磷脂酰肌醇(GPI)錨定的膜蛋白。CD24能在成熟粒細胞(Mature granulocyte)和B細胞(B lymphocyte)上表達的唾液酸糖蛋白(Sialylated glycoprotein)，并調控這些細胞的生長(cháng)和分化信號。它的前體蛋白被裂解為32個(gè)氨基酸成熟短鏈肽，該肽通過(guò)連接到細胞表面的糖基磷脂酰肌醇(GPI)錨定。CD24在某些腫瘤細胞中呈高表達，例如卵巢癌和三陰性乳腺癌。其中三陰性乳腺癌因其靶向治療少，轉移率高，被稱(chēng)成為“乳腺癌之王”。對比其他癌癥,PD-L1/PD-1對卵巢癌和乳腺癌免疫治療效果較弱,因此目前市面上缺少有效靶向藥物。

Fig1.SchematicoftheinhibitionofphagocytosisbyCD24–Siglec10.

CD24抗癌機制

斯坦福Irving L.Weissman團隊研究證實(shí)，某些腫瘤表達CD24能通過(guò)與腫瘤相關(guān)巨噬細胞(Tumor-associated macrophage，TAM)上的抑制性受體Siglec-10相互作用，促進(jìn)免疫逃逸。本研究通過(guò)查詢(xún)TCGA和TARGET RNA測序數據發(fā)現幾乎所有被分析的腫瘤中CD24都呈現高表達。并且在卵巢癌、三陰性乳腺癌(TNBC)中CD24上調尤為明顯。研究團隊通過(guò)對人原代三陰性乳腺癌(TNBC)樣本進(jìn)行單細胞測序，結果表明TNBC細胞中CD24表達量高。后續流式數據進(jìn)一步驗證此結果，并且兩種腫瘤類(lèi)型的腫瘤相關(guān)巨噬細胞（Tumor-associated macrophage，TAM）都表達Siglec-10。

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Fig.2 CD24 is over expressed by human cancers and is co-expressed with Siglec-10 on TAMs.From Natrue

研究團隊將CD24與表達Siglec-10的M2型巨噬細胞進(jìn)行體外共培養，而后阻斷CD24與Siglec-10的相互作用，發(fā)現可顯著(zhù)增加巨噬細胞對腫瘤細胞吞噬能力。為進(jìn)一步驗證此結論，研究團隊從轉移性卵巢癌病人中收集分離出卵巢癌細胞，體外再次驗證利用抗CD24單克隆抗體可提高巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬作用，研究表明阻斷CD24產(chǎn)生的效果優(yōu)于阻斷CD47，兩者亦有協(xié)同作用?；谏鲜鲶w外實(shí)驗結果，研究人員在NSG裸小鼠上構建MCF-7腫瘤模型進(jìn)行體內驗證，結果表明不管是基因敲除腫瘤細胞CD24或者利用單克隆抗體阻斷CD24，都能使腫瘤的生長(cháng)的減緩。

Fig. 3  Treatment with anti-CD24 mAb promotes phagocytic clearance of human cancer cells

寫(xiě)在最后
 

CD24在多種實(shí)體癌中均為高表達的抗吞噬信號，本文所引研究數據讓我們看到阻斷CD24在癌癥免疫治療中的潛力?；?ldquo;別吃我(Don't eat me)”信號蛋白，阻斷CD24—siglec10有望能夠超越PD-L1、CD47、B2M這些已開(kāi)發(fā)的免疫檢查點(diǎn)，成為人類(lèi)阻擊高危癌癥的又一利器。

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參考文獻

 

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