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前文提要
免疫療法治療癌癥因其副作用小、抗腫瘤活性高、適應癥廣，已成為繼手術(shù)、放療、化療等常規治療之后的第四大癌癥治療方式。以免疫檢查點(diǎn)PD-1/PD-L1抑制劑為代表的新興免疫治療方法成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。這種方法主要針對腫瘤免疫逃逸機制，通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1通路，從而激活效應T細胞的抗腫瘤免疫反應。然而臨床研究發(fā)現，PD-1/PD-L1的抗體大概只對20%-30%的實(shí)體瘤有效。
2019年3月,來(lái)自于美國耶魯大學(xué)的華人科學(xué)家陳列平教授課題組在《Nature Medicine》上發(fā)表文章,提出了一個(gè)新的免疫檢查點(diǎn)：Siglec-15,Siglec-15的表達與PD-L1相互排斥，說(shuō)明這兩種分子可能通過(guò)完全不同的機制介導免疫抑制，針對Siglec-15的抗體可以很好的和PD-1抗體在癌癥免疫治療方面互為補充，為此類(lèi)針對PD-1抗體無(wú)效的實(shí)體瘤提供新的治療希望。
什么是Siglec-15
Siglec-15(CD33 L3 protein) 是唾液酸結合的免疫球蛋白樣凝集素家族(Siglec)的一員。Siglec家族是一類(lèi)可以識別唾液酸糖鏈的脊椎動(dòng)物細胞表面受體，可以參與免疫細胞活化、增殖以及凋亡的調控，屬于一次穿膜的Ⅰ型膜蛋白，具有非常典型和保守的結構特征。其家族不同成員的系統發(fā)育樹(shù)如下圖所示：
Siglec-15，由一個(gè)244個(gè)氨基酸的胞外結構域(ECD)組成，包含一個(gè)免疫球蛋白可變區(IgV)和一個(gè)II型恒定區(IgC2),一個(gè)跨膜段和一個(gè)細胞質(zhì)域。
人類(lèi)Siglec-15的DNA序列和氨基酸序列如下圖所示：
Siglec-15與B7家族具有超過(guò)30%以上的同源性(同源性比對如下圖所示)，說(shuō)明可能與B7家族一樣，具有免疫調節作用：
Siglec-15參與的細胞信號通路
Siglec-15可以參與破骨細胞的分化,如下圖,破骨細胞分化主要由RANKL-RANK信號通路驅動(dòng)。Siglec-15可以識別破骨細細胞前體上的CD44，通過(guò)DAP12-SYK通路轉導信號，該通路與RANK-TRAF6通路交叉作用增強下游信號(如ERK和PI3K-AKT)，從而參與破骨細胞的分化。
Fig 3.Osteoclast fusion
Siglec-15還與腫瘤細胞的增殖、侵襲、轉移等息息相關(guān)，如下圖所示，腫瘤相關(guān)巨噬細胞和癌細胞上的siglec-15可以激活T細胞上的未知受體，對特異性T細胞產(chǎn)生抑制作用。
Fig 4.Cancer/Microbial infectin
Siglec-15相關(guān)文獻研究
陳列平教授實(shí)驗室開(kāi)發(fā)了一種針對Siglec-15的抗體:α-S15，發(fā)現其可以阻斷Siglec-15對于特異性T細胞的抑制作用。實(shí)驗發(fā)現，當小鼠全身敲除Siglec-15基因后，小鼠免疫系統一切正常，通過(guò)流式檢測，敲除Siglec-15的小鼠的特異性T細胞的反應性更強。同時(shí)，實(shí)驗還發(fā)現Siglec-15是通過(guò)調節細胞生長(cháng)而不是細胞凋亡來(lái)抑制特異性T細胞的反應。
實(shí)驗中測試了野生型BMDMs(表達Siglec-15)和敲除Siglec-15的小鼠BMDMs對鼠源結腸癌MC38腫瘤的影響。發(fā)現來(lái)源于野生型小鼠的BMDMs顯著(zhù)促進(jìn)MC38腫瘤生長(cháng)，而不表達Siglec-15的BMDMs對MC38腫瘤沒(méi)有影響。當α-S15和野生型BMDMs混合后，同樣抑制了腫瘤的生長(cháng)，說(shuō)明Siglec-15的促腫瘤效應被抗體消除。
一系列的實(shí)驗結果表明：Siglec-15作為免疫治療新靶標具有非常大的潛力和可行性，為治療實(shí)體瘤提供新的方向和希望。
Siglec-15藥物研發(fā)現狀
上市藥物數量：暫無(wú)
最高研發(fā)階段：臨床 II 期（失?。?、臨床前期（在研）
NC318是目前唯/一一款進(jìn)入臨床試驗階段的Siglec-15單抗，是NextCure公司研發(fā)管線(xiàn)中的領(lǐng)軍候選藥物。2019年11月，NextCure公布了NC318良好的一期臨床數據，業(yè)界對其治療PD-1抗體耐藥患者寄予厚望。但在2020年7月，NextCure公布了NC318的單藥治療1/2期臨床研究進(jìn)展，結果卻不盡人意，并宣布終止NC318單藥治療非小細胞肺癌和卵巢癌的進(jìn)一步研究。
目前Siglec-15在藥物研發(fā)方面尚無(wú)突破性進(jìn)展,有專(zhuān)家指出，Siglec-15仍舊值得繼續深入挖掘研究。NC318的臨床研究在經(jīng)歷了萬(wàn)眾期待、激動(dòng)人心，到爆冷門(mén)、滑鐵盧，讓我們深知藥物研發(fā)并不是一帆風(fēng)順的，往往會(huì )出現不確定性且過(guò)程極為跌宕起伏。Siglec-15未來(lái)能否重整旗鼓，相信時(shí)間會(huì )告訴我們答案。
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普健生物(AtaGenix)創(chuàng )立于2012年，十年來(lái)專(zhuān)注于蛋白、抗體定制服務(wù)，具備各種先進(jìn)的蛋白表達和抗體開(kāi)發(fā)技術(shù)平臺，專(zhuān)業(yè)的研發(fā)生產(chǎn)團隊，可提供全面的蛋白表達、抗體制備、抗體藥物發(fā)現、抗體人源化、重組抗體表達等一站式抗體發(fā)現技術(shù)服務(wù)。
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2013年，普健生物與法國ProteoGenix建立海外技術(shù)服務(wù)合作伙伴關(guān)系。作為法國知名的抗體藥物開(kāi)發(fā)服務(wù)提供商，2019年P(guān)roteoGenix創(chuàng )立AntibodySystem獨立品牌，致力于為全球藥物開(kāi)發(fā)和基礎科學(xué)研究提供高質(zhì)量的蛋白，抗體產(chǎn)品。普健生物作為AntibodySystem在亞洲區授權總代理，攜手法國ProteoGenix，為亞洲廣大科研工作者提供優(yōu)質(zhì)的科研產(chǎn)品。
AntibodySystem關(guān)于Siglec-15相關(guān)產(chǎn)品展示
Catalog No：EHK13701
Name:Recombinant Human SIGLEC15/CD33L3 Protein, C-Fc
Predicted molecular weight：54.80 kDa
Expression system: Mammalian
Protein length: Met1-Gly260
Stock: In stock
SDS PAGE Purity：90%
SDS PAGE for:Recombinant Human SIGLEC15/CD33L3 Protein, C-Fc
Catalog No：EHK13702
Name:Recombinant Human SIGLEC15/CD33L3 Protein, C-His
Predicted molecular weight：29.61 kDa
Expression system: Mammalian
Protein length: Met1-Thr263
Stock: In stock
SDS PAGE Purity：90%
SDS PAGE for:Recombinant Human SIGLEC15/CD33L3 Protein, C-His
Catalog No：FHK13720
Name:Anti-Human SIGLEC15/CD33L3 Antibody (25E9#)
Applications：FCM
Host species：Human
Isotype：IgG1,kappa
Stock: In stock
Flow cytometry analysis with Anti-Human SIGLEC15/CD33L3 mAb (25E9#) 5 μg/ml (FHK13720) on XtenCHO cells
Catalog No：FHK13710
Name:Anti-Human SIGLEC15/CD33L3 Antibody (A9E8)
Applications：FCM
Host species：Mouse
Isotype：IgG1,kappa
Stock: In stock
Flow cytometry analysis with Anti-Human SIGLEC15/CD33L3 mAb (A9E8) 5 μg/ml (FHK13710) on XtenCHO cells
參考文獻
[1] Wang J, Sun J, Liu LN, et al. Siglec-15 as an immune suppressor and potential target for normalization cancer immunotherapy. Nat Med 2019; 25: 656–666.
[2] Siglec-15: an attractive immunotherapy target. Cancer Discov 2020; 10: 7–8.
[3] Takashi Angata.Siglec-15: a potential regulator of osteoporosis, cancer, and infectious diseases. Angata Journal of Biomedical Science 2020;27:10
[4] Takashi Angata , Yukako Tabuchi,et al.Siglec-15: an immune system Siglec conserved throughout vertebrate evolution. Glycobiology 2007;17: 838–846.
[5] Xianlong Chen , Shengwei Mo,et al. Analysis of a novel immune checkpoint, Siglec-15, in pancreatic ductal adenocarcinoma. The Journal of Pathology: Clinical Research 2022; 8: 268–278.
[6] Yoshiharu Hiruma, Takehiro Hirai, Eisuke Tsuda.Siglec-15, a member of the sialic acid-binding lectin, is a novel regulator for osteoclast differentiation. Biochemical and Biophysical Research Communications 2011;409:424-429
