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人勤春來(lái)早，一刻不等閑。過(guò)去的2022年，全球科研人員們在免疫、代謝、癌癥、神經(jīng)系統等諸多領(lǐng)域做出了突破，在創(chuàng )新靶點(diǎn)的探索和開(kāi)發(fā)上更是百花齊放。今天小普則要為大家隆重介紹，這位在2023年初就大放異彩，三度榮登Nature期刊的科研界新網(wǎng)紅：TREM2。
1.TREM2蛋白結構及信號通路
2.TREM2抗體調控阿爾茨海默病的病理機制
3.TREM2在肥胖癥等代謝疾病中的作用
4.TREM2在癌癥中的新角色
5.心臟衛士：TREM2高表達巨噬細胞
TREM2蛋白結構及信號通路
TREM2 (Trigger receptor expressed on myeloid cells-2,髓細胞觸發(fā)受體2) 是免疫球蛋白超家族(Immunoglobulins superfamily,
IgSF)的單程傳遞膜受體之一。通過(guò)對小鼠巨噬細胞研究表明,TREM2通過(guò)與配體DNAX活化蛋白12(DAP12,也稱(chēng)作TYROBP)以及DAP10結合從而傳遞細胞內信號。當TREM2與其一個(gè)配體相互作用時(shí),信號通過(guò)銜接蛋白DAP12和DAP10傳播,分別激活
PI3K(Phosphatidylinositide3-kinases,磷脂酰肌醇3-激酶)和Syk(Spleentyrosine kinase,脾酪氨酸激酶)。TREM2可以被解離素和ADAM10(A disintegrin and metalloprotease 10,解整合素金屬蛋白酶10)以及γ-分泌酶從細胞表面切割,從而釋放可溶性TREM2 (sTREM2)。
Fig.1 TREM2蛋白結構及信號通路
TREM2在大腦、骨骼和毛囊干細胞等特定位置表達，在組織發(fā)育和功能維持方面有著(zhù)非常重要的地位。在細胞水平上,TREM2會(huì )在不同的背景下通過(guò)其參與的多種生物學(xué)過(guò)程(包括吞噬作用、代謝過(guò)程、細胞存活以及抑炎作用等)誘導細胞表型和功能變化。在病理學(xué)中，TREM2參與AD (Alzheimer's disease,阿爾茨海默病) 和其他可能的神經(jīng)退行性疾病、代謝綜合征相關(guān)的肥胖、脂肪肝和動(dòng)脈粥樣硬化以及腫瘤等疾病過(guò)程。
Fig.2 TREM2在特定組織中的生理學(xué)和病理學(xué)作用
TREM2抗體調控阿爾茨海默病的病理機制
阿爾茨海默病(Alzheimer disease,AD,俗稱(chēng)老年癡呆)是常見(jiàn)的發(fā)生于老年期的神經(jīng)退行性疾病。病理特點(diǎn)之一是大腦中Aβ(β淀粉樣蛋白)異常聚集，形成毒性斑塊。隨著(zhù)現代社會(huì )老齡化進(jìn)程加快，有關(guān)研究預測，到2050年我國將有超過(guò)3000萬(wàn)AD患者。然而近二十年來(lái)，AD藥物的研發(fā)依舊面臨嚴峻挑戰，從已獲批上市的Aβ單抗Aducanumab和Lecanemab到被拒的Donanemab，這些靶向Aβ的藥物療效和安全性并未達到預期。
事實(shí)上，目前科學(xué)家們大約發(fā)現30個(gè)與AD發(fā)病相關(guān)的常見(jiàn)基因突變位點(diǎn)。那么TREM2究竟在A(yíng)D中扮演怎樣的角色？TREM2抗體是否能替代慘遭“滑鐵盧”的Aβ單抗成為新的有效治療策略？
小膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統中的吞噬細胞，有助于中樞神經(jīng)系統的發(fā)育、穩態(tài)和防御。TREM2在A(yíng)D模型中傳遞維持小膠質(zhì)細胞反應的細胞內信號，其作用對于小膠質(zhì)細胞的活化以及介導毒蛋白的清除至關(guān)重要。已有研究顯示，TREM2基因的功能缺失可導致增加患AD風(fēng)險最高達4.5倍（例如TREM2 R47H突變）。
近期研究人員發(fā)現了一種能夠激活人類(lèi)TREM2受體的抗體ATV:TREM2，從而有可能改善這些關(guān)鍵的大腦免疫細胞的功能。這種工程抗體能夠促進(jìn)小膠質(zhì)細胞的代謝和功能，相關(guān)臨床試驗數據和研究成果已在NATURE子刊《自然-神經(jīng)科學(xué)》上發(fā)表。
ATV:TREM2是突破血腦屏障的新型抗體，與人腦細胞中的蛋白質(zhì)TREM2結合。ATV：TREM2抗體在Fc結構域中設計單價(jià)TfR(人類(lèi)轉鐵蛋白受體，即抗體運輸工具)結合位點(diǎn)，能夠主動(dòng)轉運到CNS中樞神經(jīng)系統。且引入LALA突變，去除Fc受體結合功能。
研究人員在人類(lèi)IPSC(induced pluripotent stem cells,誘導多能干細胞）衍生的小膠質(zhì)細胞上測試ATV:TREM2，發(fā)現ATV:TREM2抗體促進(jìn)了這些關(guān)鍵免疫細胞的增殖，并改善了它們的新陳代謝。通過(guò)對AD建模小鼠進(jìn)行ATV:TREM2抗體的測試表明，ATV:TREM2抗體明顯促進(jìn)了小膠質(zhì)細胞的活動(dòng)和葡萄糖代謝。
Fig.3 與標準TREM2抗體相比，ATV：TREM2對不同生理功能改善顯著(zhù)提高
上述研究和實(shí)驗數據為我們提供探索TREM2抗體作用機制的新策略，對于受阿爾茨海默病和其他與小膠質(zhì)細胞基因TREM2功能喪失有關(guān)的神經(jīng)退行性疾病影響的患者來(lái)說(shuō)，TREM2抗體將是一種極具有潛力治療方法。
TREM2在肥胖癥等代謝疾病中的作用
TREM2在脂肪組織中的脂質(zhì)相關(guān)巨噬細胞上表達，并且敲除TREM2基因的小鼠會(huì )出現代謝癥狀。因此，巨噬細胞中的TREM2信號被認為與代謝性疾病有關(guān)，TREM2驅動(dòng)參與吞噬作用、脂質(zhì)分解代謝和能量代謝的基因表達程序，TREM2的缺失阻止了LAM (脂質(zhì)相關(guān)巨噬細胞) 下游途徑。
Nature子刊Scientific reports發(fā)表題為《TREM2 has a significant, gender-specific, effect on human obesity》論文。研究基于GTEx和UK Biobank兩個(gè)大型公共數據庫為T(mén)REM2參與人類(lèi)肥胖癥提供了直接的依據，并且強調了TREM2表達水平與男性脂肪組織中BMI之間的顯著(zhù)相關(guān)性。
通過(guò)對缺乏TREM2肥胖小鼠VAT（內臟脂肪組織）中巨噬細胞進(jìn)行分析，揭示其信號轉導是建立LAM表型的關(guān)鍵。LAMs在肥胖中對VAT組織重塑（尤其是建立牙冠狀結構和抑制脂肪細胞生長(cháng)）和系統性地限制肥胖相關(guān)代謝失調至關(guān)重要。
TREM2在癌癥中的新角色
免疫治療是目前癌癥療法中較為有效的方法，但是對免疫治療的抗性一直是影響免疫治療效果的重要因素。多份研究顯示，腫瘤相關(guān)巨噬細胞 (TAMs) 參與了腫瘤對免疫系統的抵抗。而TREM2在腫瘤相關(guān)巨噬細胞(TAMs)和骨髓源性抑制細胞(MDSCs)中發(fā)揮作用，靶向腫瘤相關(guān)巨噬細胞上的TREM2能增強免疫治療效果。
Fig.4 TREM2在人類(lèi)TAM中高度且特異地表達
加州大學(xué)研究團隊2021年在Cell子刊發(fā)表題為《Targeting TREM2 on tumor-associated macrophages enhances immunotherapy》的文章。該研究發(fā)現，TREM2在TAMs中特異性表達，TREM2+腫瘤相關(guān)巨噬細胞(TAMs)與耗竭的CD8+腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)相關(guān)。并進(jìn)一步證明使用Fc結構域效應子增強抗體對TREM2進(jìn)行靶向治療，并可在對CPI治療具有抗性的腫瘤中產(chǎn)生有效的抗腫瘤免疫。
Fig.5 TREM2+免疫抑制性TAMs與人類(lèi)TME中T細胞的耗竭狀態(tài)相關(guān)
這些結果表明，TREM2是免疫治療調節的一個(gè)極具吸引力的靶點(diǎn)，靶向TREM2和腫瘤相關(guān)的巨噬細胞，可能是補充檢查點(diǎn)免疫療法的潛在途徑。
心臟衛士：TREM2高表達巨噬細胞
研究人員首先發(fā)現并定義了一個(gè)可以靶向預防SICM的心臟駐留巨噬細胞亞群，稱(chēng)為CD163+RETNLA+（Mac1）。Mac1亞群具有獨特的轉錄組特征，并顯示TREM2高表達（TREM2hi）。TREM2hiMac1細胞積極清除心肌細胞排出的功能失調的線(xiàn)粒體。TREM2基因敲除或TREM2hi巨噬細胞缺失導致心臟功能障礙加??；心包內同種異體移植TREM2hi的該亞類(lèi)免疫細胞可治療膿毒癥心功能障礙。
Fig.6 心包內注射TREM2hi Mac1細胞對SICM有保護作用
因此，TREM2hiMac1細胞起到維持心肌細胞線(xiàn)粒體穩態(tài)的作用。
常駐巨噬細胞發(fā)揮著(zhù)組織特異性功能以維持組織穩態(tài)，那么TREM2hi心臟巨噬細胞如何調節心臟功能呢？
Fig.7 TREM2hi的巨噬細胞攝取心肌細胞釋放的內含損傷線(xiàn)粒體的exophers
結合實(shí)驗結果發(fā)現，與其他巨噬細胞亞群相比，心肌細胞釋放的exophers和線(xiàn)粒體優(yōu)先被TREM2hi的巨噬細胞攝取，并且該過(guò)程受到TREM2調節。
Fig.8 膿毒癥心臟常駐巨噬細胞調控心肌細胞線(xiàn)粒體平衡的機制
總之,TREM2是感染性心臟病中Mac1細胞的自我更新和重塑的關(guān)鍵因子。TREM2hiMac1細胞移植有助于膿毒癥心肌病中心臟功能的恢復。通過(guò)利用TREM2來(lái)維持Mac1細胞的功能，或可為臨床心臟疾病提供潛在治療策略。
[1]A TREM2-activating antibody with a blood–brain barrier transport vehicle enhances microglial metabolism in Alzheimer's disease models,DOI: 10.1038/s41593-022-01240-0
[2]Targeting TREM2 on tumor-associated macrophages enhances immunotherapy, DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109844
[3]TREM2hi resident macrophages protect the septic heart by maintaining cardiomyocyte homeostasis, DOI :10.1038/s42255-022-00715-5
[4]TREM2 has a significant, gender-specific, effect on human obesity, DOI :10.1038/s41598-022-27272-x
