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2022年12月1日，輝瑞宣布與Roivant Sciences成立一家名為Vant的新公司，專(zhuān)門(mén)聚焦于TL1A單抗RVT-3101的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。該藥物最初由輝瑞開(kāi)發(fā)，研發(fā)代號為PF-06480605，目前正在進(jìn)行潰瘍性結腸炎的IIb期研究階段。當月7號，Prometheus Biosciences宣布其TL1A單抗PRA023兩項II期臨床積極數據，并表示II期數據足以將其推進(jìn)至III期臨床。So，TL1A有何神奇之處，竟能引得制藥行業(yè)領(lǐng)域巨頭和新秀們競相跨入同一賽道對其進(jìn)行開(kāi)發(fā)，就讓小普帶著(zhù)您一探究竟吧！
TL1A，亦稱(chēng)為血管內皮生長(cháng)抑制因子（VEGI）和腫瘤壞死因子超家族成員15（TNFSF15），是人類(lèi)第9號染色體的TNFSF15基因編碼的蛋白質(zhì)。TNFSF15處在染色體9q32位置上，包含114784652bp-114806039bp堿基對，4個(gè)外顯子區域。
作為一種II型跨膜蛋白，TL1A與TNF家族的其他成員類(lèi)似，形成由β夾心組成的穩定非共價(jià)同源三聚體結構。TL1A最初以膜結合形式（mTL1A）存在，隨后在金屬蛋白酶切割作用下，以可溶性蛋白（sTL1A）釋放行使功能。
TL1A由臍靜脈內皮細胞(HUVECs)、單核細胞(Monocytes)、巨噬細胞(Macrophages)、樹(shù)突狀細胞(Dendritic cells)、T 細胞(T lymphocyte）、軟骨細胞（Chondrocyte）和滑膜成纖維細胞（Synovial fibroblast ）產(chǎn)生，并可在TNF-α、IL-1和PMA等促炎細胞因子的刺激下進(jìn)行上調。其中巨噬細胞中過(guò)表達TL1A能促進(jìn)TNF-α和IL-1β的分泌，免疫復合物刺激單核細胞增加對 TL-1A 的分泌，以增強T細胞的免疫反應。TL1A激活并促進(jìn)DC的遷移，加劇炎癥反應。研究表明，TL1A能夠促進(jìn)腫瘤細胞的凋亡，抑制血管內皮細胞生長(cháng)、刺激淋巴內皮生長(cháng)、T細胞活化及促進(jìn)樹(shù)突狀細胞成熟，在維持血管、淋巴管穩態(tài)和控制炎性反應等方面發(fā)揮重要的作用。此外，TL1A還可通過(guò)抑制血管生成進(jìn)而抑制腫瘤生長(cháng)。
DR3是TL1A在血管內皮細胞和淋巴內皮細胞的唯一受體，屬于 I 型膜蛋白。DR3在其細胞質(zhì)區域包含一個(gè)死亡結構域，參與細胞凋亡過(guò)程和免疫反應，刺激細胞因子的產(chǎn)生，如IL-25，IL-33。TL1A通過(guò)結合DR3，會(huì )激活TRADD、TRAF2、RIP及c-IAP1等蛋白形成信號復合體進(jìn)而打開(kāi)下游信號通路，對適應性免疫細胞產(chǎn)生多種作用，增加自然殺傷細胞（NK細胞）中干擾素γ（IFN-γ）的產(chǎn)生以及NK細胞對靶細胞的細胞毒性，影響輔助性T細胞、調節性T細胞、B細胞等不同免疫細胞的活化、增殖、分化。TL1A和DR3還可共同刺激ILC2產(chǎn)生IL-5和IL-13，參與過(guò)敏性肺部炎癥的發(fā)展過(guò)程。ILC3是調節腸道免疫的關(guān)鍵蛋白，而DR3信號通路的激活導致ILC3功能失活，引起腸道炎癥。
TL1A與DR3信號通路體現其在自身免疫和炎癥性疾病的關(guān)鍵作用，表明抑制TL1A-DR3相互作用可能是改善自身免疫性疾病及靶器官局部炎癥的有效治療策略。因此，定向開(kāi)發(fā)TL1A相關(guān)藥物試劑，例如可溶性DR3受體，或針對TL1A的阻斷抗體將具有重大的臨床意義。
TL1A可通過(guò)Th1和Th17等細胞增加其受體DR3的表達，以促進(jìn)炎癥。此外，TL1A還可直接激活成纖維細胞，調節纖維化通路?，F有數據顯示TL1A可能成為治療腸道炎癥的關(guān)鍵介質(zhì)，目前被開(kāi)發(fā)用于治療潰瘍性結腸炎、克羅恩病、炎癥性腸炎等。
據不完全統計，目前TL1A有關(guān)在研的藥物有6種。其中 3 款 TL1A 單抗進(jìn)入臨床 II 期，除 Prometheus Bio公司PRA023 外，另有Vant制藥TEV-48574、輝瑞PF 6480605(RVT-3101)。其中Prometheus Biosciences透露其針對 TL1A 的藥物在兩項針對潰瘍性結腸炎或克羅恩病患者的臨床研究中取得了積極結果，他們計劃在2023年將其藥物推向關(guān)鍵臨床試驗階段。而輝瑞RVT-3101是一種靶向TL1A的全人源單克隆抗體，通過(guò)靶向TL1A抑制炎癥和纖維化途徑，現有研究數據顯示其極具成藥潛力。由Amgen公司開(kāi)發(fā)的AMG 966是一種雙特異性異種免疫球蛋白分子，可結合腫瘤壞死因子α(TNFα)和TNF配體1A(TL1A)。2017年P(guān)elican Therapeutics與KBI Biopharma合作開(kāi)發(fā)PTX-15融合蛋白，通過(guò)模擬抗原特異性T細胞的產(chǎn)生進(jìn)行免疫治療。GBR 310是一種重組DNA衍生的人源化lgG1 kappa單克隆抗體,GBR 310的擬議適應癥是用于治療過(guò)敏性哮喘(AA)和慢性特發(fā)性蕁麻疹(CIU),2018年7月25日Glenmark Pharmaceuticals披露相關(guān)I期臨床數據表明GBR 310擬議生物仿制藥與參考產(chǎn)品奧馬珠單抗在藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)、安全性和免疫原性方面具有相似性。上述TL1A相關(guān)新藥臨床研究都囊括了其他治療方法未能充分緩解病情，對于患有潰瘍性結腸炎、克羅恩病、炎癥性腸炎患者，TL1A靶向藥物有望成為他們的生命之光。
TL1A靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)藥物因其獨特的作用機制在炎癥性反應和纖維化通路方面都發(fā)揮重要作用。多家公司的前期臨床數據讓TL1A作為在潰瘍性結腸炎、克羅恩病等疾病的新靶點(diǎn)市場(chǎng)前景被行業(yè)看好。我們也希望針對TL1A靶點(diǎn)藥物能與其開(kāi)發(fā)者之一Prometheus公司的名字一樣，為人類(lèi)引來(lái)攻克頑疾的生命火種。
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