【科技前沿】APOE4——阿爾茲海默病進(jìn)展的關(guān)鍵因子

APOE4是一種促進(jìn)遲發(fā)型AD風(fēng)險的強遺傳因子，應激或損傷可誘導神經(jīng)元內APOE表達。先前已有研究證據表明神經(jīng)元APOE4是AD相關(guān)過(guò)程的關(guān)鍵因子，如抑制性神經(jīng)元和記憶的喪失，以及tau蛋白的磷酸化。然而，神經(jīng)元APOE4在A(yíng)D發(fā)病機制中的作用尚不清楚，關(guān)于神經(jīng)元APOE4在驅動(dòng)全面阿爾茨海默病病理生理學(xué)中作用的數據有限。闡明神經(jīng)元APOE4在A(yíng)D發(fā)病機制中的確切作用可以提高對驅動(dòng)APOE4作用的細胞來(lái)源特異性途徑的理解，并可能為開(kāi)發(fā)抗APOE4通路確定新的靶點(diǎn)。

在本研究中，研究人員評估了選擇性神經(jīng)元APOE4消除對AD病理生理機制的影響，包括膠質(zhì)增生、神經(jīng)退行性疾病、 tau 相關(guān)病理、神經(jīng)功能障礙和髓磷脂缺乏。
將 FloxedAPOE4-KI （fE）小鼠與已被用作重病小鼠模型的 PS19小鼠雜交，而雜交的 PS19-fE/神經(jīng)元特異性突觸素 -1啟動(dòng)子（Syn1-Cre）或 PS19-fE 小鼠用于分析。

為了定量人APOE 4在小鼠中的表達，使用酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）分析小鼠海馬裂解物。此外，還進(jìn)行了單核核糖核酸測序g（snRNA-seq）。用p-tau特異性AT 8抗體免疫染色10月齡小鼠，以確定神經(jīng)元APOE消除是否影響tau病理學(xué)。通過(guò)硫黃素S（Thio-S）染色評估神經(jīng)原纖維纏結，并進(jìn)行蛋白質(zhì)印跡分析以確定在連續提取高度可溶性和較不可溶性的tau蛋白后AT 8 + p-tau在小鼠海馬中的表達。
測定PS19-fE 4和PS19-fE 3小鼠海馬1（CA-1）位點(diǎn)的神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò )興奮性。評估小鼠星形膠質(zhì)細胞增生和小膠質(zhì)細胞增生，并進(jìn)行差異基因表達和差異通路分析。
用神經(jīng)元核蛋白（NeuN）和半胱天冬酶 -3（caspase-3）免疫染色鑒定有絲分裂后海馬神經(jīng)元凋亡。此外，對人腦髓鞘堿性蛋白（mBP）、少突先驅膠質(zhì)細胞（OPCs）和抗 Olig2進(jìn)行了免疫染色分析。

神經(jīng)元中APOE4的選擇性消除導致tau病理、膠質(zhì)增生、神經(jīng)變性、神經(jīng)元過(guò)度興奮和髓磷脂缺陷的顯著(zhù)減少。神經(jīng)元APOE4的去除顯著(zhù)減少了神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞的神經(jīng)退行性疾病相關(guān)亞群，這些亞群的積累與tau病理、神經(jīng)退行性變和髓磷脂缺陷的嚴重程度相關(guān)。

這些發(fā)現表明，神經(jīng)元APOE4可能通過(guò)促進(jìn)tau聚集、增殖和磷酸化影響tau表達，并且神經(jīng)元APOE4強烈驅動(dòng)tau相關(guān)病理學(xué)。

總之，研究結果表明神經(jīng)元APOE4促進(jìn)AD病理學(xué)的發(fā)展。因此，從神經(jīng)元中消除APOE4可以在細胞和組織水平上減輕APOE4驅動(dòng)的tau病理學(xué)模型中發(fā)生的進(jìn)行性神經(jīng)變性改變。
 

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