引發(fā)百億市場(chǎng)爭奪戰的帶狀皰疹病毒（VZV）到底是何方神圣？

2023年4月20日，我國首個(gè)適用于40歲及以上人群的帶狀皰疹減毒活疫苗在吉林長(cháng)春完成接種。此前我國面向50歲以上免疫功能正常的人群帶狀皰疹疫苗長(cháng)期依賴(lài)進(jìn)口，本次接種標志著(zhù)國產(chǎn)帶狀皰疹疫苗全國接種正式啟動(dòng)。
帶狀皰疹病毒與水痘
水痘-帶狀皰疹病毒（Varicella-zoster virus，VZV）與人類(lèi)長(cháng)期共存，作為引發(fā)水痘和帶狀皰疹的“罪魁禍首”。最早文字記錄可追溯至1764年，近代研究發(fā)現它屬于皰疹病毒科DNA病毒。

空氣飛沫是它的主要傳播途徑，當與感染者近距離接觸時(shí)，VZV（水痘-帶狀皰疹病毒）通過(guò)呼吸系統進(jìn)入體內，其潛伏期為10-21天，病程持續約3至4天。
水痘是此病毒最常見(jiàn)的疾病之一，特點(diǎn)是皮膚上出現充滿(mǎn)膿液的水皰，伴隨瘙癢和發(fā)熱等癥狀。水痘在兒童中較為常見(jiàn)，但也可感染成年人。
感染水痘后，病毒會(huì )在體內休眠，并潛伏在神經(jīng)節細胞中。當人體免疫力下降時(shí)，特別是年齡增長(cháng)或免疫系統功能受損時(shí)，VZV（水痘-帶狀皰疹病毒）可能會(huì )再次活躍起來(lái)，近三分之一的VZV感染者在年老時(shí)會(huì )因潛伏于神經(jīng)的VZV重新激活，導致帶狀皰疹的發(fā)生。
帶狀皰疹通常表現為腰部或胸部一側的疼痛、刺痛或灼熱感，并伴隨著(zhù)水皰的形成。這些癥狀持續數周，可能會(huì )引發(fā)并發(fā)癥，包括腦炎、肺炎（直接病毒性肺炎或繼發(fā)細菌性肺炎）或支氣管炎（病毒性支氣管炎或繼發(fā)細菌性支氣管炎）。全世界每年至少有1.4億新發(fā)水痘病例、420萬(wàn)水痘嚴重并發(fā)癥病例以及4200死亡病例。

水痘-帶狀皰疹病毒的蛋白結構
VZV與單純皰疹病毒（HSV）密切相關(guān)，基因組間存在較高的同源性。VZV的基因組是一條單線(xiàn)性雙鏈DNA分子，長(cháng)度約為125,000個(gè)核苷酸，相對分子質(zhì)量約為80 MDa，G+C含量46%，具有兩個(gè)主要的異構體：S（原型）和IS（倒置S），其出現頻率相等，總頻率為90-95%。VZV基因組由兩個(gè)共價(jià)鍵連接的長(cháng)片段（L）和短片段（S）DNA組成。此外，L（長(cháng)）片段也可以發(fā)生倒置，從而形成四種線(xiàn)性異構體（IL和ILS）。VZV的基因組中至少有70個(gè)開(kāi)放閱讀框（ORFs）。這些開(kāi)放閱讀框是一系列連續的DNA序列，可以被細胞的轉錄和翻譯機制讀取為蛋白質(zhì)編碼序列。這些蛋白質(zhì)在病毒的生命周期中扮演關(guān)鍵角色，參與包括病毒進(jìn)入宿主細胞、復制和裝配等過(guò)程。

VZV病毒顆粒呈球形，直徑為180-200納米。這些顆粒主要由脂質(zhì)包膜、核外殼和包被物組成。VZV的包膜上覆蓋著(zhù)多種糖蛋白，其中一些與HSV的包膜糖蛋白類(lèi)似。已知的VZV包膜糖蛋白包括gB、gC、gE、gH、gI、gK和gL。這些糖蛋白在病毒的進(jìn)入、侵襲和與宿主細胞的相互作用中起著(zhù)重要的角色。脂質(zhì)包膜包裹162個(gè)帽狀體蛋白組成5:3:2的軸對稱(chēng)性結構外殼，其中五聚體蛋白形成80納米到120納米的二十面體的頂點(diǎn)，而六聚體元素構成其切面。包膜蛋白組成主要有：ORFs 4，62，63編碼的三個(gè)立早蛋白(immediate early proteins，IE）；ORFs 12，22, 38, 53, 57 和 64/69編碼的多種假定包膜蛋白；ORFs 47，66編碼的病毒激酶等。其中，立早蛋白（基因）產(chǎn)物包括轉錄因子（tranion factor），DNA結合蛋白（DNA binding protein）、分泌蛋白、細胞骨架蛋白以及受體的亞單位。

此外，在核外殼和包膜之間存在一層松散相關(guān)的蛋白質(zhì)，被稱(chēng)為包被物。這些包被物中的蛋白質(zhì)參與病毒復制、裝配和與宿主細胞的相互作用。包被物被一層含有糖蛋白的脂質(zhì)包膜覆蓋，這些糖蛋白顯示在病毒顆粒的外部，每個(gè)糖蛋白約為8納米長(cháng)。VZV病毒顆粒表面的糖蛋白（glycoprotein）包含了許多免疫原性表位，其中最重要的是糖蛋白E（gE）和糖蛋白I（gI）。這些糖蛋白是免疫系統識別并產(chǎn)生抗體的主要目標。
通過(guò)對VZV的顆粒結構和基因組成的研究，我們能更好理解該病毒的生物學(xué)特性和病毒與宿主細胞之間的相互作用。這對于開(kāi)發(fā)抗病毒藥物和疫苗、設計治療策略以及理解病毒傳播和致病機制都至關(guān)重要。

相關(guān)的疫苗和藥物研發(fā)現狀
現代醫學(xué)的發(fā)展為Varicella-zoster病毒感染的預防和治療提供了許多方法。水痘疫苗是預防水痘的主要手段，該疫苗主要基于VZV的糖蛋白，適合所有未感染過(guò)該病毒的人群，尤其是兒童。對于已經(jīng)感染了Varicella-zoster病毒的患者，抗病毒藥物可以減輕癥狀、縮短疾病持續時(shí)間，并減少并發(fā)癥的風(fēng)險。
近年來(lái)，針對Varicella-zoster病毒的抗體療法也取得了重要的進(jìn)展?？贵w療法的原理是通過(guò)給予患者外源性的抗體來(lái)增強免疫系統的作用，以抑制病毒的活動(dòng)。這些抗體可以與Varicella-zoster病毒的表面蛋白結合，并阻止其進(jìn)入宿主細胞，從而阻斷病毒的復制和傳播過(guò)程。
此外，抗體還可以激活免疫系統的其他細胞和分子，進(jìn)一步增強對病毒的清除能力?？贵w療法相對安全，副作用較少，并且可以與其他治療手段相結合，如抗病毒藥物和免疫調節劑，以增強治療效果。這種綜合治療策略能夠更好地控制病毒的復制和傳播，減少并發(fā)癥的發(fā)生，為患者提供一種新的全面治療選擇?？茖W(xué)家們正在尋找具有高度中和活性和抗病毒功能的抗體，并優(yōu)化其藥代動(dòng)力學(xué)和治療方案。早期的臨床試驗表明，抗體療法對于治療帶狀皰疹和預防水痘的復發(fā)具有潛力。

除了抗體療法，還有其他與Varicella-zoster病毒相關(guān)的研究領(lǐng)域值得關(guān)注。例如，疫苗研發(fā)一直是預防傳染病的重要策略之一。針對水痘和帶狀皰疹的疫苗早已存在，并廣泛應用于預防這些疾病的發(fā)生。研究人員也在努力改進(jìn)疫苗的效力和安全性，以提供更好的保護。另外，針對Varicella-zoster病毒的抗病毒藥物也在不斷研發(fā)，以提供更有效的治療選項。
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國外疫苗研究進(jìn)展

作為一家全球領(lǐng)先的疫苗制造公司，早在上世紀80年代就開(kāi)發(fā)出水痘疫苗Varivax。該疫苗為活疫苗，于1990年申報至FDA，并于1995年獲得批準。通過(guò)注射減毒的活性Varicella-zoster病毒來(lái)誘導免疫系統產(chǎn)生抗體，從而達到預防水痘的目的。

GlaxoSmithKline (GSK)
GSK開(kāi)發(fā)水痘疫苗Varilrix。Varilrix同樣是一種活疫苗，采用減毒的Varicella-zoster病毒來(lái)激活免疫反應。
Shingrix是由GSK開(kāi)發(fā)的VZV亞單位疫苗（糖蛋白E），于2017年10月獲得美國FDA批準。美國疾病預防控制中心（ACIP）認為，相較于Zostavax，Shingrix更適合用于預防帶狀皰疹及相關(guān)并發(fā)癥。該疫苗在攜帶人類(lèi)免疫缺陷病毒的成年人中顯示出更優(yōu)秀的免疫原性和安全性。
Merck & Co.
帶狀皰疹疫苗Zostavax，用于預防帶狀皰疹的發(fā)生。同樣為減毒活疫苗，能夠增強免疫系統對病毒的防御能力。2006年，FDA批準了Zostavax用于帶狀皰疹的預防。Zostavax是Varivax疫苗的升級版配方，旨在應對因年齡增長(cháng)而對病毒免疫力減弱的老年人。

國內疫苗研究進(jìn)展
2020年，廈門(mén)大學(xué)夏寧邵教授團隊與萬(wàn)泰生物合作開(kāi)發(fā)基于反向遺傳學(xué)技術(shù)構建了敲除ORF7的皮膚與神經(jīng)雙減毒的新型水痘減毒活疫苗（VZV-7D），已進(jìn)入IIa期臨床試驗階段。
2023年4月11日前后，長(cháng)春百克生物科技股份公司研發(fā)生產(chǎn)的帶狀皰疹減毒活疫苗（商品名：感維）獲得國家藥品監督管理局生物制品批簽發(fā)證明。此疫苗適用于40歲及以上成人，而此前國內上市的帶狀皰疹疫苗適應人群年齡下限為50歲。
除上述已上市或者將要上市的疫苗外，還有一些新型的抗病毒藥物正在開(kāi)發(fā)中。例如，科研人員正在探索利用RNA干擾技術(shù)，用小分子RNA來(lái)抑制病毒基因的表達。體外實(shí)驗研究數據表明此方法對抑制VZV有效，但在臨床應用方面仍處于早期階段。
總體而言，疫苗的研發(fā)和改進(jìn)仍是目前預防和控制水痘帶狀皰疹病毒（Varicella-zoster virus，VZV）感染的主要措施。然而，關(guān)于VZV的研究和臨床試驗還需要持續進(jìn)行，進(jìn)而推動(dòng)這一領(lǐng)域的發(fā)展。