中性粒細胞在系統性紅斑狼瘡發(fā)病機制中的關(guān)鍵作用

系統性紅斑狼瘡(Systemic Lupuseryth Ematosus,SLE)是一種代表性自身免疫性疾病，其特點(diǎn)是免疫耐受喪失和免疫系統異常激活。目前傳統觀(guān)點(diǎn)認為SLE主要是由于淋巴細胞針對自身抗原產(chǎn)生了大量的自身抗體進(jìn)而致病。
而SLE患者固有免疫細胞在狼瘡發(fā)病進(jìn)展中的作用和機制還缺乏深入研究。來(lái)自北京協(xié)和醫學(xué)院臨床免疫中心和北京醫院的研究團隊，以亞洲SLE為主要研究對象，并與哈佛醫學(xué)院合作以高加索人種和美洲非裔人種的狼瘡隊列做輔助，借助體內體外實(shí)驗、敲除基因模型和轉錄組學(xué)等的手段，首次提出并發(fā)現中性粒細胞鐵死亡在人和小鼠的自身免疫性疾病中的關(guān)鍵作用，并對SLE患者中誘導中性粒細胞特殊形式死亡的調控機制進(jìn)行了解析。

主要新發(fā)現是:
1.活動(dòng)性SLE患者的中性粒細胞存在明顯自發(fā)性鐵死亡，經(jīng)過(guò)有效治療后細胞鐵死亡恢復到正常水平。
2.血清自身反應性IgG和1型干擾素能夠誘導中性粒細胞鐵死亡。
3.鐵死亡抑制劑能夠顯著(zhù)減輕狼瘡小鼠疾病進(jìn)展。
4.小鼠髓系特異性單倍體敲除鐵死亡負調節蛋白GPX4，可誘導出典型狼瘡樣表型。
5.血清自身反應性IgG和型擾素通過(guò)CaMKIVICREM通路，抑制SLE患者中性粒細胞的GPX4表達，導致細胞內脂質(zhì)活性氧物質(zhì)蓄積和中性粒細胞鐵死亡。
這項研究顛覆了以往傳統觀(guān)念認為SLE主要是由于適應性免疫異常所致，證實(shí)固有免疫細胞異常在系統性自身免疫中具有關(guān)鍵性作用，為治療SLE開(kāi)辟了新的靶點(diǎn)方向。