聯(lián)系我們
人類(lèi)基因組有1800多個(gè)RNA結合蛋白編碼基因，其功能主要是參與RNA代謝調控，包括RNA剪接、3’末端加工、RNA修飾、包裝及翻譯等生物學(xué)過(guò)程，對機體的多數生理功能都有重要的影響。
RNA3’末端加工機器是一個(gè)復雜的RNA結合蛋白復合體，負責RNA3’末端的剪切和多聚腺酸化。北京中醫藥大學(xué)研究人員利用前期開(kāi)發(fā)的可在全轉錄組水平上對mRNA選擇性多聚腺酸化(APA)位點(diǎn)進(jìn)行掃描的SAPAS技術(shù)對RNA病感染免疫細胞后的不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行了全轉錄組水平APA位點(diǎn)掃描，發(fā)現全轉錄組水平的平均tandem3’UTR長(cháng)度隨著(zhù)病毒的感染而逐漸縮短，大量抗病毒免疫信號通路相關(guān)基因在病毒感染后發(fā)生APA。通過(guò)敲低核心3’加工因子的表達，我們發(fā)現病毒復制也受到顯著(zhù)影響、揭示了RNA3’末端加工機器在抗病毒免疫中的重要調節作用(Nat Commun2017)。
研究人員進(jìn)一步結合polysome profiling研究了APA所導致的3’UTR長(cháng)度變化對蛋白質(zhì)翻譯效率的影響發(fā)現APA調控的翻譯效率與RNA結合蛋白GW182所介導的miRNA途徑有關(guān)(Genome Res,2018)。
通過(guò)對SAPAS測序數據和其他數據進(jìn)行深入挖掘，鑒定出了兩個(gè)新型的dSRNA結合蛋白ZNFX1和DDX23。ZNFX1屬于RNA解旋酶SF1家族，研究人員發(fā)現ZNFX1是一種定位于線(xiàn)粒體的dSRNA受體，通過(guò)與線(xiàn)粒體上的接頭分子MAVS相互作用，在病毒感染的早期誘導1型干擾素(typelIFN)等SGs的產(chǎn)生，從而正調控RIG介導的抗病毒免疫應答。
該研究還有望開(kāi)啟對SF1 家族分子天然免疫功能的全面探索(Nat Cell Biol.2019)。
DDX23 屬于DEXD/H-box解旋酶家族，研究發(fā)現病毒刺激時(shí)DDX23從細胞核轉移到細胞質(zhì)并與TRIF或 MAVS形成復合物以啟動(dòng)下游信號傳導。而敲低DDX23表達會(huì )增強VSV的復制并降低NF-KB和RF3的激活。
這項研究證明了DDX23是一種新的RNA病毒識別受體(Frontlmmunol,2019)。
N6甲基腺嘌呤(N6-methyladenosine，m6A) 是真核生物mRNA上較為普遍的化學(xué)修飾由RNA結合蛋白METTL3/METTL14/WTAP等組成的甲基轉移酶復合物催化產(chǎn)生，可影響mRNA的剪接、穩定性、轉位、翻譯，在多種生理及病理過(guò)程中扮演重要角色。我們發(fā)現宿主細胞的抗病毒免疫反應被激活后，WTAP的蛋白豐度發(fā)生顯著(zhù)下調，該下調由蛋白酶體降解途徑介導。WTAP的降解會(huì )導致1RF3 mRNA和IFNAR1 mRNA的m6A修飾水平顯著(zhù)降低，引起IRF3的翻譯抑制和IFNAR1的降解加速從而在病毒感染后，通過(guò)降低1RF3及IFNAR1的蛋白產(chǎn)量實(shí)現對型干擾素信號的負反饋調控，以維持了機體的穩態(tài)。因此，該研究不但從轉錄后修飾角度反映了機體免疫調控網(wǎng)絡(luò )的精密性和復雜度，也說(shuō)明了m6A甲基化修飾在機體生命活動(dòng)中的重要性和普遍性(EMBORep,2021)。
研究人員還在結直腸癌差異表達基因組中鑒定出了一個(gè)新的RNA結合蛋白RALY。RALY是miRNA加工復合體Drosha的關(guān)鍵調控因子，負責多個(gè)重要miRNA的加工，進(jìn)而調控結直腸癌細胞的線(xiàn)粒體能量代謝。RALY對miRNA前體的識別依賴(lài)于m6A修飾，其高表達與結直腸癌患者的不良預后正相關(guān)，而敲低 RALY 能夠抑制結直腸癌的進(jìn)展。該研究為結直腸癌的治療提供了一個(gè)新的潛在靶點(diǎn)(Gut,2021)。
