自身免疫中的B細胞代謝和自噬（下）

上篇我們討論了自噬在B2細胞發(fā)育中的作用，本篇我們將繼續討論B細胞代謝及活化B細胞的自噬。

初始B細胞在靜止狀態(tài)下生存，但進(jìn)入激活狀態(tài)后會(huì )發(fā)生怎樣的變化呢？
在外周，初始B細胞維持在代謝靜止狀態(tài)，這可能促進(jìn)其長(cháng)期生存。然而，當B細胞被激活時(shí)，它們的代謝狀態(tài)迅速被逆轉，從而促進(jìn)生長(cháng)和增殖。在B細胞活化期間，通過(guò)BCR刺激增加線(xiàn)粒體質(zhì)量和pi3k依賴(lài)性葡萄糖攝取，使葡萄糖輸入增加。但人類(lèi)B細胞表達的Glut1相對較少，可能依賴(lài)于其他轉運蛋白。最近一項研究結合RNA測序和穩定同位素示蹤的分析結果顯示，在B細胞激活期間，線(xiàn)粒體代謝上調，而非糖酵解。雖然葡萄糖確實(shí)通過(guò)糖酵途經(jīng)流動(dòng)，但大部分轉向磷酸戊糖途徑，為核苷酸合成和氧化應激管理提供底物。當過(guò)度的氧化應激損害細胞活力時(shí)，活性氧簇是B細胞中重要的信號分子。除了供給磷酸戊糖途徑外，進(jìn)口葡萄糖還用于從頭脂肪生成。代謝決定了B細胞活化后檢查點(diǎn)的功能，這一過(guò)程中脂肪酸氧化也扮演著(zhù)重要角色。

細胞需要經(jīng)歷哪些過(guò)程才能產(chǎn)生抗體呢？

首先，B細胞活化后，通過(guò)PC分化產(chǎn)生抗體分泌細胞。PC分化過(guò)程中，轉錄因子Blimp1和Xbp1介導內質(zhì)網(wǎng)擴張。然而，高水平的免疫球蛋白產(chǎn)生導致錯誤折疊蛋白的積累和內質(zhì)網(wǎng)應激。為了維持代謝穩態(tài)，PC利用了抗氧化反應和未折疊蛋白反應，后者限制了mRNA的翻譯，同時(shí)增強了蛋白質(zhì)折疊能力和ER降解錯誤折疊蛋白的能力。雖然Xbp1和Blimp1控制PC中的UPR，但mTORC1介導預測性UPR，這先于抗體的分泌。錯誤折疊的蛋白質(zhì)也通過(guò)蛋白酶體降解。令人驚訝的是，在小鼠PC分化過(guò)程中，蛋白酶體的能力逐漸下降，蛋白酶體抑制降低了PC的活力。雖然短壽命PC和長(cháng)壽命PC中表達的內質(zhì)網(wǎng)應激反應基因相同，但過(guò)度的內質(zhì)網(wǎng)應激被認為是限制短壽命PC壽命的一個(gè)因素。

自噬在B細胞活化后的功能中占據著(zhù)重要的地位，對B細胞呈遞抗原的能力有何影響？
在B細胞活化的初始階段，BCR和T細胞的共刺激對自噬進(jìn)行差異調節，從而創(chuàng )建自身免疫檢查點(diǎn)。某些情況下，B細胞通過(guò)自噬來(lái)呈遞MHC-II抗原，但自噬對漿母細胞分化的影響程度不一。一些早期研究表明，在藥物抑制自噬或通過(guò)饑餓誘導自噬后，B細胞提呈MHC-II抗原的能力發(fā)生了改變。然而，這些研究是在EBV感染的B細胞中進(jìn)行的，EBV感染改變了B細胞抗原呈遞，因此這些結果并不完全適用于生理相關(guān)性的研究。最近的研究表明，自噬與BCR結合后的內吞抗原極化有關(guān)，從而影響B細胞呈遞抗原的能力。在沒(méi)有自噬的情況下，部分抗原- BCR復合物與含MHC-II的囊泡的共定位被破壞，尤其是顆?？乖那闆r下。

自噬在GC反應中發(fā)揮重要作用，還能影響我們的免疫應答。

GC反應能夠產(chǎn)生記憶B細胞和LLPCs，其特征也是廣泛的B細胞自噬。自噬在代謝穩態(tài)和錯誤折疊蛋白降解中的作用，似乎在SLPCs和LLPCs的抗體應答維持中發(fā)揮重要作用。然而，其抑制作用的確切效果存在爭議，不同的研究顯示自噬在抗體產(chǎn)生中的必要性也有所不同。有些研究顯示Atg7缺失會(huì )影響IgM的短期生成，而有些研究卻顯示缺乏Atg5的B細胞在LPS刺激后短期抗體生成增加。自噬可能抑制短期免疫球蛋白輸出的觀(guān)點(diǎn)提示，它反而促進(jìn)了PC的長(cháng)期活力。在B細胞自噬缺陷的小鼠中，對一些抗原的體液免疫應答降低，LLPC的長(cháng)期存活率也降低。另一份報告也有相似的發(fā)現，并進(jìn)一步指出自噬對小鼠抗TD抗原卵清蛋白的抗原特異性IgM反應起重要作用。

自噬是延長(cháng)壽命的關(guān)鍵，LLPCs利用自噬的程度比SLPCs更大，那么自噬是如何影響PC的呢？

在成人骨髓PC中，LLPC中的自噬相關(guān)基因表達和自噬發(fā)生率的LC3B-II高于SLPC，與人類(lèi)數據一致，自噬小體在壽命較長(cháng)的小鼠PC中也更為普遍。自噬似乎在支持小鼠記憶B細胞的長(cháng)期存活，從而促進(jìn)免疫記憶的維持中發(fā)揮重要作用。記憶性B細胞中自噬相關(guān)基因的表達高于其他B細胞亞群，提示自噬相關(guān)基因在其功能中發(fā)揮重要作用。在B細胞自噬缺陷的小鼠中，針對NP-KLH的繼發(fā)性體液免疫反應受到的影響遠遠大于初次免疫反應，表明B細胞記憶功能受損。在缺乏B細胞自噬的小鼠中，免疫后兩周形成的記憶細胞數量是正常的，但在免疫后8周，它們的數量明顯減少，表明自噬不是記憶B細胞形成所必需的，而是維持記憶B細胞數量所必需的。

參考文獻
Iwan G. A. Raza,B Cell Metabolism and Autophagy in Autoimmunity,Front. Immunol., 07 June 2021,Sec. Autoimmune and Autoinflammatory Disorders,Volume 12 - 2021