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1993年比利時(shí)科學(xué)家Hamers在駱駝體內發(fā)現了天然重鏈抗體，其重鏈可變區VHH(the variable domains of the heavy chain of heavy chain only antibodies)能夠克服傳統全長(cháng)抗體組織穿透性差、免疫原性強等缺陷。VHH即納米抗體(Nanobody，Nb)具有高親和力、特異性強、分子量小、低免疫原性和高水溶性等特點(diǎn)。然而靶向單一抗原可能會(huì )由于免疫逃逸等難以滿(mǎn)足療效。
雙特異性納米抗體(bispecific nanobody, BsNb)能夠同時(shí)識別兩種不同的抗原或者表位,相比于納米抗體具有更強的特異性、靶向性和更低的脫靶毒性,在治療中體現出雙靶點(diǎn)信號阻斷、降低免疫逃逸與耐藥性的優(yōu)勢。通過(guò)基因工程對納米抗體進(jìn)行雙特異性抗體設計,再借助計算機模擬進(jìn)行體外親和力成熟從而獲得高親和力抗體序列。雙特異性納米抗體靶標結合力的增強和血清半衰期的延長(cháng)可使其效能得到提高,在感染、腫瘤及免疫領(lǐng)域診斷與治療中已成為研究熱點(diǎn)。
納米抗體的CDR3區增長(cháng)并具有“凸形”結構，作為抗原識別位點(diǎn)可抑制載脂蛋白L-1 酶活性殺滅錐體蟲(chóng)，治療非洲錐蟲(chóng)病。根據其高穩定性特點(diǎn)，Ren等制備出識別特定肽標記的納米抗體，用于親和層析技術(shù)而提升蛋白質(zhì)純化效率，為高效純化提出新的策略。納米抗體表面親水不與輕鏈結合而易聚合，利用基因工程可將兩種針對腫瘤不同靶標的納米單體構建出雙特異性抗體用于提升抗腫瘤抗體的特異性。安進(jìn)設計出用連接肽將納米抗體與重鏈抗體的N端遺傳融合的雙特異性重鏈抗體BiTE，可同時(shí)與T細胞和病變細胞結合，增強T細胞殺傷作用特異性。
盡管單價(jià)納米抗體分子量小對穿透組織有利，但也使其在血清中的半衰期較短導致易被快速清除而難以發(fā)揮療效。納米抗體與白蛋白融合或多聚納米抗體可延長(cháng)其血清半衰期以改善其藥代動(dòng)力學(xué)特征，在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎等疾病的治療中有著(zhù)潛在的應用價(jià)值。例如，白蛋白結合雙特異性納米抗體構建的ALX-0061和ATN-103(Ozoralizumab)，可以分別靶向白介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)從而達到療治類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的目的。
參考文獻
YUAN Bo,WANG Jie-wen,KANG Guang-bo,HUANG He. Research Progress and Application of Bispecific Nanobody. China Biotechnology, 2021, 41(2/3): 78-88.
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