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惡性腫瘤嚴重威脅人類(lèi)健康，其發(fā)病率及死亡率逐年上升，據統計，2020年全球約有1930萬(wàn)癌癥新增病例及近1000萬(wàn)癌癥死亡病例。近年來(lái)，特異性靶向腫瘤的方法可實(shí)現針對性的癌細胞殺傷及清除，副作用較小，在近幾年得到廣泛關(guān)注。
但該方法仍然有一定的局限性，如單克隆抗體大多數結合的是癌細胞表面受體，這些受體并不是在所有腫瘤上均表達，導致抗體靶向不具備廣譜適用性。因此，建立一種高特異性和泛腫瘤靶向性的藥物遞送方式以提升腫瘤治療效果和擴大治療范疇成為腫瘤靶向診療領(lǐng)域的迫切需求。在瘧疾研究中發(fā)現的蛋白質(zhì)VAＲ2CSA 及VAＲ2CSA重組蛋白 ( recombinantVAＲ2CSA，rVAＲ2) 具有良好的泛腫瘤靶向性，其結合的靶點(diǎn)癌胚硫酸軟骨素( oncofetal chondroitin sulfate，ofCS) 在腫瘤細胞上廣泛表達，在腫瘤靶向診療中展現出較好的應用潛力。
有研究表明，在妊娠相關(guān)瘧疾發(fā)病過(guò)程中，紅細胞被惡性瘧原蟲(chóng)感染后會(huì )在其表面表達一種蛋白質(zhì)———VAＲ2CSA，該蛋白質(zhì)與胎盤(pán)滋養層細胞上的硫酸軟骨素A( chondroitin sulfate A，CSA) 結合，從而使被感染的紅細胞免遭清除，導致寄生蟲(chóng)在胎盤(pán)中不斷繁殖，造成嬰兒出生體重過(guò)低、死胎、母體貧血及產(chǎn)婦死亡等嚴重臨床后果。VAＲ2CSA作為惡性瘧原蟲(chóng)紅細胞膜蛋白1家族的成員，是一個(gè)大而復雜的多結構域蛋白質(zhì)，總分子量約為350 kDa，其在結構上由6個(gè)富含半胱氨酸的達菲式裝訂( Duffy binding-like，DBL) 結構域( DBL1X、DBL2X、DBL3X、DBL4ε、DBL5ε和 DBL6ε) 和域間( inter-domain，ID) 結構域組成。2012 年，Salanti 等和Viebig等識別出了VAＲ2CSA 蛋白中有效結合胎盤(pán)特異性硫酸軟骨素A( placental-like chondroitin sulfate A，pl-CSA) 的區域，由DBL2X及ID區域組成，并合成VAＲ2CSA重組蛋白( rVAＲ2)，其保留了對pl-CSA的結合能力，而較小的分子量降低了制備難度并減小空間位阻的影響，使其具備更強的可用性。
研究人員通過(guò)流式細胞術(shù)分析發(fā)現，rVAＲ2蛋白能夠結合95%以上( 106 /111) 來(lái)源于造血系統、上皮組織及間充質(zhì)的腫瘤細胞，包括肺癌、結腸癌、肝癌、食管癌、腎癌、胰腺癌、乳腺癌、骨髓瘤、惡性淋巴瘤等；也有研究人員發(fā)現rVAＲ2可用于不同的循環(huán)腫瘤細胞捕獲。這些研究表明rVAＲ2結合腫瘤細胞具有廣譜性。
常用的幾種腫瘤靶向元件中，由于腫瘤存在異質(zhì)性以及其靶點(diǎn)在正常細胞也有一定水平表達，降低了現有腫瘤靶向方式的特異性和廣泛適用性。相比之下，rVAＲ2不僅可以實(shí)現廣泛的腫瘤靶向，且其在體內的半衰期較長(cháng)，生產(chǎn)制備簡(jiǎn)單，有望成為新型腫瘤靶向工具應用于臨床癌癥的靶向治療。
由于ofCS在惡性腫瘤細胞中廣泛表達，研究發(fā)現rVAＲ2蛋白可以在體外及體內特異性結合眾多來(lái)源于造血系統、上皮組織及間充質(zhì)的癌細胞，為其作為腫瘤治療藥物的靶向輸送載體提供了重要理論基礎。到目前為止，rVAＲ2蛋白攜帶毒素、抗體等藥物靶向腫瘤組織已經(jīng)表現出良好的抗腫瘤效果，為腫瘤的靶向治療提供了新方法。
與現有腫瘤靶向元件相比，rVAＲ2 表現出良好的泛腫瘤靶向性及特異性，雖然在藥代動(dòng)力學(xué)、安全性以及針對不同腫瘤類(lèi)型和形式的精準遞送方面，需要進(jìn)行進(jìn)一步的研究及優(yōu)化，并尋求在臨床上的驗證，但其具有作為一種廣泛適用的腫瘤靶向方法應用于腫瘤治療的潛力。
參考文獻：
JIANG Jin-lu, PAN Hai-feng, YU Si-yuan, LI Ting-dong, GE Sheng-xiang. Recombinant Malaria Protein rVAR2 and Its Application in Tumor-targeted Therapy. Journal of Chinese Biotechnology, 2023, 43(6): 69-75 doi:10.13523/j.cb.2301003
