什么是抗體人源化？

　　抗體人源化是指通過(guò)DNA重組技術(shù)和蛋白質(zhì)工程技術(shù)，將非人源抗體，如鼠源單克隆抗體的支架與CDR區域的次要氨基酸進(jìn)行人源抗體支架替換，以減少鼠源抗體在人體中的免疫原性，同時(shí)保留親本鼠單克隆抗體的親和力和特異性，這種通過(guò)重組基因所表達的抗體既有鼠源成分，又有人源成分，所以稱(chēng)為人源化抗體。

　　1、人-鼠嵌合抗體

　　人-鼠嵌合抗體( chimeric antibody ) ︰第一代人源化抗體。其是在基因水平上將鼠源單克隆抗體的V區和人抗體的C區(variableregion，可變區)連接，在合適的宿主細胞內表達可得到人-鼠嵌合抗體。嵌合抗體用于人體所產(chǎn)生的HAMA反應比鼠源單抗明顯減弱;另外，人源C區(constant region，恒定區)可更有效地介導人體一些免疫反應，如CDC ( complement-dependent cytotoxicity, CDC,依賴(lài)補體的細胞毒性作用)，ADCC ( antibody dependent cell mediatedcytotoxicity,抗體依賴(lài)的細胞介導的細胞毒性作用)。

　　2、CDR移植抗體：嵌合抗體雖然可以部分解決異種蛋白的排斥問(wèn)題，但由于其還含有鼠源V區，依然有可能會(huì )誘發(fā)HAMA反應，干擾抗體療效，誘發(fā)超敏反應，在臨床上其應用會(huì )受到一定限制。因此人們進(jìn)一步研究鼠源可變區的改造，研發(fā)出了CDR移植的人源化抗體，即第二代人源化抗體也是現在普遍所說(shuō)的人源化抗體( humanized antibody )。

　　CDR移植抗體是研究者們在嵌合抗體的基礎上進(jìn)一步用人源框架區( Framework region,FR)替代鼠源框架區(FR)，僅保留了3個(gè)鼠源性CDR，其他全部為人源結構，人源性可達90%以上。但對于特定的抗原分子，FR并不能隨意替換。多方面研究均證實(shí)，具有支持作用的FR不僅為CDR的構象提供了環(huán)境，有時(shí)還參與抗體結合。因此簡(jiǎn)單的CDR移植往往明顯降低抗原-抗體結合的親和力，甚至是喪失抗原抗體結合的能力。

　　3、全人源抗體：為了徹底消除異源性抗體的不良影響，90年代以后，人們將噬菌體展示技術(shù)應用到抗體的表達和克隆上，產(chǎn)生了噬菌體抗體庫技術(shù)。由此，抗體工程技術(shù)進(jìn)入到了一個(gè)新的發(fā)展階段，全人源化抗體的生產(chǎn)和應用也逐漸走向成熟。全人源化抗體是指將人類(lèi)抗體基因通過(guò)轉基因或轉染色體技術(shù)，將人類(lèi)編碼抗體的基因全部轉移至基因工程改造的抗體基因缺失動(dòng)物中，使動(dòng)物表達人類(lèi)抗體，達到抗體全人源化的目的。目前已建立多種方法生產(chǎn)完全人源性抗體，主要有噬菌體展示技術(shù)、轉基因小鼠技術(shù)、核糖體展示技術(shù)和RNA-多肽技術(shù)。

　　人源化和全人源化抗體的出現，為治療性抗體的廣泛應用帶來(lái)了新的希望。但是人源化抗體是否可以完全解決鼠抗體臨床應用中的所在問(wèn)題，還有待大量臨床試驗的檢驗。目前，抗體人源化方法還在不斷發(fā)展和完善，目標是提高抗體親和力，降低抗體異源性，同時(shí)兼顧抗體的免疫學(xué)活化作用。相信隨著(zhù)技術(shù)的發(fā)展，人源化抗體將會(huì )在相關(guān)疾病的臨床診斷和治療中發(fā)揮更巨大的作用。